⒈模式图和药-时关系表达式恒速静脉滴注与单剂静脉注射不同，此时药物一方面以恒速的零级动力学方式进入体内，另一方面又以恒比的一级动力学方式从体内消除（图9-5）。

图9-5 单室模型恒速静脉滴注模式图

　　图中R₀为滴注速度，R₀＝X₀/t₀，X₀为t₀时间内滴注入体内的总药量。余参数意义同图9-2。此时体内药量随时间变化的微分表达式为：

　　dx/dt＝R₀－kX积分得X＝R₀/k(l-e^-kt)式⑻

　　或C＝R₀/Vk(l-e^-kt)式⑼

　　式⑻、⑼即为恒速静脉滴注、单室模型一级消除动力学的体内药量或血药浓度随时间变化的基本表达式。

　　⒉药动学参数及计算

　　⑴稳态血药浓度：稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentration，C_ss）指单位时间内自体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度。此时，血药浓度将维持在坪值或波动在一定范围内（多剂分次给药时）。恒速静脉滴注时，只要滴注速度R₀能使体内药量保持在一级动力学消除范围内，则当t→∞时，式⑼中e^-kt→0，式⑼可写作

　　C_ss＝R₀/（k·V）式⑽

　　从式⑽可看出，由于k、V都是常数，恒速滴注时，R₀也不变，故此时血药浓度亦为一常量，即达到稳态浓度。并且从式⑽还可看出，C_ss高低仅与R₀成正比。这也是只要滴注速度得当，长期静脉恒速滴注，血药浓度不会无限上升产生毒性反应的原因。此外，知道某药的k、V值及达到治疗作用所需的C_ss后，则可根据式⑽计算出所需的滴注速度R₀＝C_ss·k·V，需指出的是，当恒速静脉滴注药物用于抢救心衰或休克病人时，随着血流动力学的改善，病人的k及V均可改变，必须通过TDM及时调整滴注速度，以保持在所需的C_ss。

　　若将时间用半寿期数n表示，即t＝nt_1/2＝0.693n/k，应用前面学过的公式，可得到达稳态前血药浓度C与C_ss的关系：

　　C＝C_ss[1－（1/2）ⁿ]式⑾

　　从式⑾可计算出恒速静脉滴注经过5个半寿期，血药浓度可达C_ss的96.8％，6个半寿期达98.4％。因此，临床上通常视恒速静脉滴注经过5-6个半寿期后，达到了稳态血药浓度。

　　⑵静脉滴注的负荷剂量：从上可知，为达C_ss，至少需恒速静脉滴注5-6个半寿期以上。而临床抢救中常需迅速达到有效血药浓度，此时可考虑使用负荷剂量法。负荷剂量（loadingdose，D）是为了迅速或立即达到稳态浓度而首先使用的增大剂量。静脉滴注用药时，有下面两种负荷剂量法。

　　1）先静脉注射一负荷剂量，立即达C_ss，继之以恒速滴注维持。根据前面所学知识可得D＝C_ss·V＝R₀/k。故根据治疗浓度确定的所需C_ss和该药的V，或为达所需C_ss计算出的恒速滴注速度R₀和该药的k，即可按上式求得所需D，静脉推注后，立即改为R₀速度恒速滴注，便可立即达到C_ss并维持之。

　　2）先快速滴注t时间，迅速达所需C_ss水平，再改为恒定的慢速滴注维持。此法较上法安全，尤适用于毒性大、治疗浓度与中毒浓度接近的药物。此时可根据下式（推导从略）计算出所需的负荷速度R₀^*：

　　R₀^*＝R₀/l-e^-kt式⑿

　　式中R₀为达所需C_ss计算出的恒定慢速滴注速度，t为计划的负荷滴注时间。按R₀^＊滴注t时间后，血药浓度即可迅速升至C_ss水平，调整滴注速度为R₀，即可维持在C_ss水平。

　　⑶其它药动学参数计算：若已知某药其它方式用药时的有关药动学参数，前已述及也可用于恒速静脉滴注。当需通过恒速静脉滴注计算药动学参数，可使用终止滴定法。即在恒速静脉滴注t时间后，停止滴注，以t时间为零时，测定随后几个不同的时点（t’）的血药浓度，同前静脉注射法求得直线方程：

　　IgC_t＝

　　应注意此式的t为开始滴注到停止滴注的时间。然后根据下列各式：

　　分别计算出各有关药动学参数。

　　（三）血管外单剂用药

　　⒈模式图和药-时关系表达式口服、肌肉或皮下注射用药时，和前面讨论的血管内给药不同。此时即存在药物从用药部位吸收进入血液的过程，也存在药物自体内（血液）消除的影响。由于绝大多数药物均是以被动转运的方式吸收，故上述两个过程都按一级动力学方式进行。其模式图如下（图9-6）：

X_a：t时吸收部位药量

K_a：吸收速率常数其它参数同图9-3

图9-6 血管外用药模式图

　　根据上述关系及模式图，可建立如下微分方程组：

　　dx_a/dt=-K_a·X_a（吸收部位药物衰减速率）

　　dx_a/dt=-K_a·X_a--K·X（血液等药物分布室内药物衰减速率）

　　解此微分方程组得

　　若考虑口服时吸收不完全而引入吸收分数F，则：

　　式⒀即为单剂血管外用药时，血管浓度随时间变化的基本表达式。

　　⒉药动学参数及计算通过血管外用药计算药动学参数多用残数法（methodofresidual）。该法基本指导思想是，以血管外用药能获治作用的药物，必然K_a＞＞k，才有可能在体内达到治疗血药浓度，因此，当t足够大时，首先e^-kat→0此时式⒀可写作：

　　C＝A·e^-kt取对数得lgC＝lgA－kt/2.303

　　也就是说单剂血管外用药时，经过一段时间后，其血药浓度的变化可视做只受消除的影响，即进入消除相（图9-7）。

　　此时按前面介绍的单剂静脉注射药动学参数计算法，可求得A、k和消除t_1/2。而在进入消除相以前的时间内，血药浓度为吸收和消除两因素共同作用的结果。若将式⒀展开移项则得

　　A·e^-kt-C=A·e^-kat,令C_r=A·e^-kt-C,

图9-7 单剂血管外用药血药

　　浓度-时间关系及药动力学求算示意图

　　Cr为消除相外推段某时点血药浓度减去该时点实测浓度的残数或差值（注意不是对数值相减）。则：

　　C_r=A·e-k_at，取对数得TgC_r＝IgA－k_at/2.303

　　此即分布相药-时关系的表达式（图9-6），同理可求算得k_a和吸收t_1/2。

　　在计算其它药动学参数时，反映药物被机体吸收利用程度的吸收分数F，即生物利用度（bioavailability）是必须首先先知道的。血管外注射用药时，一般均视为F＝1。而现在多数口服药在说明书中已告知F值，否则需根据某药口服时AUC与该药同剂量静脉注射时的AUC相比计算出。口服时的AUC可用前述梯形法，或按下列积分法公式求得：

　　其他药动学参数计算见下。

　　⑴表观分布容积：

　　⑵清除率：Cl＝k·V

　　⑶达峰时间（timeofthepeakconcentration，t_p）：即血管外给药时，达到最高浓度所需时间。由于在此时，血药浓度变化速率dC/dt＝0，故可推导出：

　　⑷峰浓度（maximumconcentration，C_max）：将t_p代入式⒀可得：

　　（四）多次用药

　　为保持或巩固疗效，临床常需反复多次较长期用药。此时体内药量或血药浓度将出现如图9-8所示的波动式上升，每次用药间隔中出现从峰值向谷值的变化。若体内药量不超过一级消除动力学范围，随着用药次数增多，血药浓度逐渐升高，但最终将稳定在一定范围内波动，即进入稳态浓度（推导见后）。指导合理的多次用药方案的制定和调整，使稳态血药浓度波动在治疗浓度范围内，是TDM在临床治疗学中最主要的任务。下面我们将介绍按恒定剂量、固定间隔时间多次用药时与TDM有关的药动学知识。需要指出的是，单剂用药时的有关药动学参数仍适用于多剂给药，并且是多剂用药药动学的基础。

　　⒈多剂量函数当按恒量固定间隔时间τ多次用药，无论是静脉注射，还是肌肉注射、口服等血管外用药，均可推导得多剂量函数r（推导从略）。

图9-8 多剂用药的血药浓度-时间关系示意图

n：用药次数

K_i：有关速率常数

　　多剂量函数为多剂用药时，用药间隔时间τ和用药次数n对体内药量或血药浓度的影响的通用函数表达式。具体应用时，只需将单剂用药有关公式中含有速率常数的指数或对数项乘以多剂量函数r即可。但要注意：①此时多剂量函数r中的k_i均应换成该项之k或k_a；②对数项时，多剂量函数r应放在对数内与有关速率常数相乘；③相应各公式中t应为第n次用药后的时间。如此根据⑶式可得多剂静脉注射用药时，药-时关系表达式为：

　　同理根据式⒀可得血管外多剂用药的药-时关系表达式为：