恒速静脉滴注时＝0，仍用原式

　　⒉稳态浓度和平均稳态浓度当连续多次给药后，n足够大时，多剂量函数式中，则

　　显然此时的多剂量函数式为一常量，此即稳态时的多剂量函数式。分别代入式⒂或⒃中可得：

　　静脉注射时：

　　血管外给药时：

　　以上两式中，由于仅时间t在每次用药间隔中从0→τ的范围变化，血药浓度都将进入在每次用药间隔中，恒定在一定范围内波动的稳态状态。τ越大，波动范围越大。式⒄、⒅则分别为静脉注射、血管外用药时，稳态浓度在每次用药间隔中随时间变化的表达式。实际工作中，当nτ＝6t_1/2时，血药浓度可达稳态浓度的98.4％。故在连续多剂用药时，一般认为经过6个半寿期以上，即可视做已达稳态状态。此外，无论达稳态否，如果变换剂量，必须再经过6个半寿期以上始能进入新的稳态。

　　静脉注射时，每次间隔中波动的峰值总是在每次注射完的瞬间（t＝0），而谷值则在下次注射前（t＝τ）出现，分别代入⒄式可得静脉注射多剂用药时

　　血管外给药时，每次间隔中，谷浓度也将在下次给药前。但由于存在吸收，峰浓度将在达峰时间（t’_p）出现。将稳态时多剂量函数代入前述单剂用药t_p，求算公式得：

　　分别以上述t’_p或t＝τ代入⒅式，并且因k_a较大，令e-kaτ→0,可推得血管外给药的

　　在TDM工作中，运用式⒆-(22)式，选定间隔时间（τ），计算剂量，或选定剂量计算nt-family:TimesNewRoman;mso-fareast-font-family:宋体;mso-font-kerning:1.0pt;mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:ZH-CN;mso-bidi-language:AR-SA"lang="EN-US">τ，使（C_ss）_max＜最小中毒浓度，而（C_ss）_min＞最小有效浓度，是十分有用且经常性的工作。

　　平均稳态血药浓度（）为稳态时，两剂用药间药-时曲线下面积（AUC）除以间隔时间τ的商值。必须注意，（）不是（C_ss）_max和（C_ss）_min的算术或几何平均值。根据稳态浓度的定义可知，此时两剂间AUC就为该剂量单剂给药时的AUC_0→∞。根据前面学过的公式，可得

　　静脉注射：

　　血管外用药：

　　在TDM工作中，对给药间隔τ不是远远长于半寿期，即稳态时血药浓度波动范围不是太大，且有效血药浓度范围上限与最小中毒浓度有一定差距的药物，以有效血药浓度范围中值或略低定为，按上式公式制定或调整用药方案，是一简便并且为临床所能接受的方法。

　　⒊负荷剂量上面讨论中谈到，多剂用药时，无论间隔时间长短，都需经过6个以上半寿期才可认为已达稳态。对t_1/2较长或急需迅速发挥疗效的药物，往往需要使用负荷剂量（X₀^*）。多剂用药时欲使第一次用药后即达到稳态浓度，负荷剂量可按下面公式计算（推导从略）。

　　静脉注射

　　血管外用药

　　式中X₀为拟使用的固定剂量。若吸收较快，即k_a大，e-kaτ→0,(24)式也可写做

　　上述各式中1/（1－e^-kτ）即前述稳态时的多剂函数式，亦称蓄积指数（accumulationindex），代表稳态时血药浓度峰值或谷值与首剂用药时峰值或谷值之比。蓄积指数实际上反映了达稳态后，每次给药间隔中任一时点血药浓度为首剂用药后同一时点血药浓度的倍数。如τ＝t_1/2时，蓄积指数为2，X₀^*＝2X₀。实际工作中，根据所需稳态血药浓度水平确定的X₀及τ，按上述公式计算出负荷剂量X₀^*首剂使用后，再按X₀及τ，恒量固定间隔用药，可在负荷剂量使用后即达稳态浓度并维持之，获得迅速而稳定的疗效。

　　三、二室模型一级消除动力学

　　多室模型和前面讨论的单室模型不同，此时存在着由包括血液在内的中央室向周边室分布达到平衡的过程，影响血药浓度的因素更为复杂，下面以单剂静脉注射为例，简介有关药动学知识。

　　（一）模式图和药-时关系

　　静脉注射时，不存在吸收过程，中央室中的药量或血药浓度受中央室与周边室间双向分布，以及自中央室消除的影响。其模式如图9-9所示。

　　x_c中央室药量

　　x_p周边室药量

　　v_c中央室分布容积

　　v_p周边室分布容积

　　k₁₀中央室向周边室转运速率常数

　　k₂₁周边室向中央室转运速率常数

　　图9-9 二室分布静脉注射模式图

　　中央室药量变化的速率微分方程为：

　　dk_c/dt=k₂₁·x_p-k₂₁·x_c-k₁₀·x_c

　　对上式积分并引入中央室分布容积Vc，可得中央室（血）药物浓度随时间变化的基本表达式：

　　C＝A·e＋B·e^-βt式(25)

　　式中α为分布速率常数，β为消除速率常数，A、B为经验常数。四者都是由模式参数k₁₀、k₁₂、k₂₁组成的混杂参数（hybridparameters）。存在：

　　α·β＝k₂₁·k₁₀α＋β＝k₁₀＋k₁₂＋k₂₁

　　（二）药动学参数计算

　　二室模型静脉注射药动学参数的求算，类似于单室模型血管外用药，仍采用残数法。即因为α＞β,当t充分大时，A·e^-αt→0，则式(25)变为

　　C＝Be^-βt

　　此即消除相药-时关系表达式。按前述方法可求得B、β和消除半寿期t_1/2β。将式(25)移项可得：

　　C－B·e^-αt＝A·e^-αt

　　令C_r＝C－B·e^-βt，C_r即为消除相以前某时点实测血药浓度减去消除相该点外推浓度的残数。代入上式可得分布相药-时关系表达式

　　C_r＝A·e^-αt

　　同样可求得A、α和分布半寿期t_1/2α（图9-10）。

图9-10 二室模型静脉注射血药浓度-时间关系示意图

　　再根据下列公式，可求得各有关药动学参数。

　　中央室表观分布容积：Vc＝X₀/（A＋B）

　　周边室向中央室的转运速率常数：

　　自中央室消除的速率常数：

　　k₁₀＝α·β/k₂₁

　　中央室向周边室转运的速率常数：

　　k₁₂＝（α＋β）－（k₁₀＋k₂₁）

　　曲线下面积：AUC_0→∞＝A/α+B/β（积分外推法）

　　周边室表观分布容积：V_p＝V_c·k₁₂/k₂₁

　　总表观分布容积：表示体内药量按消除相血药浓度分布的容积）

　　稳态表观分布容积：V_ss＝V_c＋V_p

　　消除率：Cl＝k₁₀·V_c＝β·V

　　血管外用药时，由于存在吸收因素，求算药动学参数的基本方法仍为残数法，但此时需进行两次残数处理。有关二室模型血管外用药及二室以上多室模型的药动学，在TDM的实际工作中很少应用，可参阅有关药动学专著。

　　四、非线性动力学

　　在消除动力学模型中已介绍，当体内药量（血药浓度）超过机体最大消除能力时，将为恒量消除的零级动力学，而药量（血药浓度）降至最大消除能力以下，将转化为恒比消除的一级动力学（图9-11）。这种存在动力学转换的情况下，药物的消除不能用一种统一简单的线性过程描述，故称非线性动力学（nonlinearpharmacokinetics）消除。若某药使用的剂量能使其在体内的消除由一级动力学转为零级，继续使用该剂量，血药浓度将会出现持续上升，而不能达到稳态浓度。对于安全范围狭窄的药物出现这种情况，是十分危险的。在需进行TDM的药物中，苯妥英钠、氨茶碱等在常用治疗剂量下就存在这种情况。

　　造成这种药动学方式转化的原因，主要是体内药量（血药浓度）超过了机体生物转化酶系的最大催化能力，即出现了饱和代谢，故亦常用描述酶促反应动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率，即

　　式中V_m为最大消除速率，K_m为米氏常数，相当于恰可产生V_m/2时的药物浓度。当C＜＜K_m时，式(26)可变为

　　dc/dt=VmKm,令0k=Vmdc/kmdt,则dc/dt=-kC

　　此即前面已介绍的典型一级消除动力学微分表达式。而当C＞＞K_m时，式(26)可写作