基因载体研究滞后局面亟待改变

　　人类基因组计划取得超乎想象的飞速进展，促使人们对基因治疗的前景充满信心。要成功地实施基因治疗，必须具备三个关键因素：针对性的治疗基因；基因运送系统；基因表达调节系统。但是，相对于生物化学和分子生物学等学科对基因治疗技术的巨大促进作用，进展缓慢的基因运送系统已经成为制约基因治疗发展的"紧箍咒"。目前，该领域研究滞后的现象引起药物制剂研究界的普遍关注，与会的国内外专家纷纷为加速基因载体研究献计献策。

　　据介绍，现有的基因载体包括两类，即病毒载体和非病毒载体。前者在临床应用中占主要位置，其转染率较高。但是，病毒载体也存在一些问题：具有免疫原性；具有与宿主细胞整合的潜在危险；缺乏靶向性；对插入DNA长度有限制。非病毒载体具有低毒、低免疫反应、易组装、经济、便于大规模普及应用和可反复应用等优点。但是，它同时存在难以通过细胞膜屏障、靶向性差、基因表达不稳定、不能长期表达、转染效率低等缺点。总之，现有的载体很难帮助DNA克服体内和细胞水平的所有障碍以及表达产物的短暂性，理想的基因载体尚未被发现。

　　浙江大学药物研究所的梁文权教授指出，基因给药系统的研究方向应该是通过多种交叉学科（材料学、细胞生物学、免疫学、药剂学等）的研究，以克服细胞转染的屏障为突破点，提高转染效率，降低转染毒性。为了达到以上目的，应该重视膜活性肽的研究。针对基因转染在细胞水平的各种壁垒，膜活性肽可以分为三类：膜渗透肽，其含有多个碱性氨基酸，从而显示正电荷，能够与细胞膜上的负电荷结合，进而有利于通过生物膜；膜融合肽，即一种能够与细胞膜或者内体膜发生融合的多肽，前者如Sendia病毒的F蛋白，后者则是一种pH值敏感蛋白，当pH值降到5左右时，其构型发生变化，促进内体膜孔的形成，诱导脂质体膜和内体膜融合，从而释放包封物质；核定位信号肽，这是一种存在于真核细胞蛋白核病毒蛋白中，并具有引导趋向定位核区功能的活性肽。

　　梁文权教授建议，应该设计多组分、多功能的复合给药系统，并且加强基因给药的细胞内控制释放研究。他向与会者展示了一个具有多组分元件和功能的纳米-脂质体复合给药系统的示意图。这个给药系统由内向外分别由DNA-纳米复合物、水凝胶、类脂双分子层、硬脂酰-膜渗透肽、膜融合肽、PEG-靶向配体组成。

　　作为美国国家科学院（InstituteofMedicineoftheNationalAcademyofSciences）和美国国家工程院（NationalAcademyofEngineering）的院士，来自美国犹他州大学药物传释研究中心的知名专家SungWanKim教授的研究内容非常前沿。他在题为"采用功能性聚合物递送治疗性质粒"的报告中提到，聚合物作为基因的非病毒载体具有很大的潜力。同时，他以生动的研究实例介绍了三种给药方式，即部位特异性给药（原位给药）、局部给药和全身给药。另外，他还阐述了位点特异性基因的构建及目前基因治疗中所需考虑的问题。   (责任编辑：泉水)

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