这幅图展示了转录因子SREBP、PPAR-α与调控脂肪代谢的生物钟有关联：“后轮”SREBP，直接驱动脂肪的合成，通过“前轮”PPAR-α间接驱动脂肪燃烧的同步变化；小鼠手中的“水瓶”中含有一个PPAR-α的激动配体，负责增加PPAR-α的驱动力。图片来源：Annie Spikes, Dongyin Guan and Mitchell A. Lazar, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania; Cell

7月26日，来自于宾夕法尼亚大学Perelman医学院的科学家们在《Cell》期刊在线发表了这一篇题为“Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes”的研究。

他们发现，随着肝脏脂肪含量的增加，身体燃烧脂肪的能力也会上调。而且，这些相反的生理过程会在每天下午5点达到峰值。这意味着，暴饮暴食、生物钟、肝脏脂肪累积之间存在一种意料之外的联系。

肥胖、生物钟

“我们知道，肥胖会导致脂肪在肝脏中累积，从而导致炎症甚至于增加肝炎、肝衰竭、肝癌风险。”Peen糖尿病、肥胖和新陈代谢研究所主任 Mitchell Lazar表示，“这背后关联着巨大的健康问题。”

尽管全球有10亿人受到营养不良的不利影响，但是依然有10亿人因为摄入过多的热量，即“营养过剩”而导致肥胖和其他代谢紊乱，包括2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝、高血压和艾滋。

脂肪产生和燃烧所遵循的生物钟是一个约24小时的生理循环过程。在分子水平中，这些循环涉及到生物钟核心蛋白（在身体几乎所有细胞都有表达）的调控回路。这一节律通过整合环境刺激、遗传信息，以一种组织特有的方式控制基因有节奏的表达。

营养过剩会破坏生物钟，进而影响代谢紊乱。了解影响昼夜节律与代谢紊乱之间关联的机制，对于制定治疗肥胖相关疾病对策很有必要。

饮食引发的肥胖会重塑肝脏生物钟

“我们推测，饮食诱导的生物钟变化（反对脂肪代谢过程）是为了应对营养过剩，确保脂肪燃烧率超过脂肪累积率。”第一作者Dongyin Guan博士表示道。

这一24小时的生物钟为“时间疗法”的可行性提供了思路——在药物最有效、耐受最强的时间用药，提高疗效、减少毒性。研究团队发现，脂肪燃烧的节律是由PPAR-α蛋白所调控的。

而且，PPAR-α蛋白的激活依赖于SREBP1蛋白，后者直接负责脂肪的合成。这意味着，当“营养过度”引发脂肪堆积时，生物钟会努力驱动脂肪消耗。

图片来源：Cell

应用价值

PPAR-α是一种贝特类药物（一类降甘油三酯和降胆固醇药物）的作用靶标。下午5点左右，肝脏中的PPAR-α蛋白含量达到峰值。Mitchell Lazar好奇，当PPAR-α蛋白达到最高水平时，靶向PPAR-α的短效药物是否有好处？

他们发现，相比于早晨，一种短效的PPAR-α药物在下午给药更能减少肝脏脂肪累积，这类似于他汀类药物（降胆固醇药物）在就寝时间服用一样。

“我们的结果支持，由于PPAR-α节律，在特定的时间降低肝脏、血液脂肪水平的药物可能更有效。” Lazar表示，“遵循这一原则更容易治疗肝脏代谢类疾病，从而让患者受益更大。”