除通过打开突触后膜阴离子（氯）通道来外，抑制性神经递质亦可通过关闭突触前膜阳离子（钙）通道、关闭突触后膜阳离子（钙）通道与打开突触后膜阳离子（钾）通道来启动抑制机制。

γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。虽然其并非人体中常见的二十种氨基酸之一，但由于其结构与谷氨酸的相似性，我们仍称其为一种抑制性氨基酸神经递质。除几种特例，γ-氨基丁酸大部分时候会作用在大脑中的γ-氨基丁酸能神经元（一种小型中间神经元）上来抑制神经回路。

γ-氨基丁酸A型受体

在突触后γ-氨基丁酸可以称为两种受体的内源性配体，而我们首先要讨论的则是γ-氨基丁酸A型受体——一种配体门控阴离子通道。γ-氨基丁酸与其的结合会增加携带负电荷的氯离子朝向细胞质的涌入，而这最终会导致突触后膜的超极化（一种抑制性突触后电位）。这里值得注意的是，此受体拥有除了γ-氨基丁酸以外许多结合域。类固醇、巴比妥酸盐、苯二氮卓类药物（如阿普唑仑与安定剂）都可以作用在γ-氨基丁酸A型受体上。

γ-氨基丁酸B型受体

其实对于γ-氨基丁酸来说，它亦可以和另外一种受体结合——即B型受体。此受体为一种G蛋白耦联受体，也是本文会详细讨论的受体之一。下图中可以看到，γ-氨基丁酸B型受体在神经突触前后都有所表达。当γ-氨基丁酸与神经突触前的B型受体结合后（见a部分），此受体的活化会诱导与其耦联的G蛋白的Glpha_{i/o}下游通路并最终导致环磷酸腺苷浓度的下降（对于此信号通路在我另外一篇文章中有详细描述，因此在这里不做过多赘述）。突触前轴突终末内环磷酸腺苷浓度的下降会避免突触小泡和突触前膜融合，并同时避免了神经递质从突触前膜中分泌出来^[1][2]。当与B型受体耦联的G蛋白被活化时，其α亚基与βγ复合物会解离，而被解放出来的βγ复合物则会直接和电压门控钙（阳离子）通道结合并使其闭合。此通道的闭合会抑制钙离子的内涌与其下游神经递质的释放^[3]。此外，βγ复合物亦会间接地与SNARE蛋白结合，而突触小泡和突触前膜融合又需要此蛋白，此结合最终会进一步抑制下游神经递质的分泌。当γ-氨基丁酸与神经突触后的B型受体结合后（见b部分），此受体的活化会诱导与其耦联的G蛋白的Glpha_{i/o}下游通路并最终导致环磷酸腺苷浓度的下降。对于突触后来说，环磷酸腺苷浓度的下降会抑制蛋白激酶A的活性，并减轻A型激酶锚定蛋白对于双孔钾（阳离子）通道TREK-2的闭合作用^[4]，使其打开，并增大钾离子的外流。此外蛋白激酶A活性的抑制会降低钙离子在N-甲基-D-天冬氨酸受体内的渗透性^[5]。解离出的βγ复合物则会直接和电压门控钙（阳离子）通道结合并使其闭合。此外，其亦会打开G蛋白门控内向整流钾（阳离子）通道并分散兴奋性突触后电流、降低抑制性突触后电位、抑制逆转电位，而这些最终会降低神经元的兴奋性。除了βγ复合物外，RGS7–Gβ5复合物亦可与此离子通道结合并加速钾离子通道的开合^[6]。

樱饼：G蛋白耦联受体的结构与类别及其信号通路50 赞同 · 7 评论文章

参考

1. ^Rost, B. R. et al. Activation of metabotropic GABA receptors increases the energy barrier for vesicle fusion. J. Cell. Sci. 124, 3066–3073 (2011).
2. ^Sakaba, T. & Neher, E. Direct modulation of synaptic vesicle priming by GABAB receptor activation at a glutamatergic synapse. Nature 424, 775–778 (2003).
3. ^Wells, C. A., Betke, K. M., Lindsley, C. W. & Hamm, H. E. Label-free detection of G protein-SNARE interactions and screening for small molecule modulators. ACS Chem. Neurosci. 3, 69–78 (2012).
4. ^Deng, P. Y. et al. GABAB receptor activation inhibits neuronal excitability and spatial learning in the entorhinal cortex by activating TREK-2 K+ channels. Neuron 63, 230–243 (2009).
5. ^Chalifoux, J. R. & Carter, A. G. GABAB receptors modulate NMDA receptor calcium signals in dendritic spines. Neuron 66, 101–113 (2010). Using two-photon glutamate uncaging, it was shown that GABA B Rs selectively inhibit calcium flow through NMDARs via an intracellular signalling cascade that depends on PKA activity.
6. ^Xie, K. et al. Gβ5 recruits R7 RGS proteins to GIRK channels to regulate the timing of neuronal inhibitory signaling. Nature Neurosci. 13, 661–663 (2010).