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Nf1基因影响少突胶质细胞可塑性

时间:2024-07-04 06:12来源:未知 作者:泉水 点击: 64次

神经遗传性疾病,例如 1 型神经纤维瘤病 (NF1),是由一个或多个基因缺陷引起的疾病,有时会导致认知和运动障碍。更好地了解这些疾病的神经基础以及它们如何影响运动和认知能力可能有助于开发新的治疗策略。

 

斯坦福大学和华盛顿大学医学院的研究人员最近在小鼠身上进行了一项研究,旨在探究导致 NF1 神经遗传疾病的 Nf1 基因突变对少突胶质细胞可塑性的影响,少突胶质细胞可塑性是一种已知有助于认知和运动功能的适应性大脑过程。

他们的研究成果发表在《自然神经科学》杂志上,提供了强有力的证据,表明 Nf1 突变会延迟少突胶质细胞(一种支持中枢神经系统功能的神经胶质细胞)的发育,从而导致运动学习紊乱。

论文共同作者袁潘、戴维·H·古特曼和米歇尔·蒙耶-戴瑟罗斯对《医学快讯》表示:“这项研究始于近十年前,当时人们开始认识到一种名为少突胶质细胞的神经胶质细胞能够形成髓鞘(一种隔离轴突并调节神经信号传导速度的脂肪物质),这种细胞能够表现出神经活动介导的(经验依赖性的)可塑性。”

“当时,包括蒙耶博士在内的多个研究小组的研究表明,少突胶质细胞前体细胞 (OPC) 对神经元放电 (活动) 作出反应,并且该过程支持新的少突胶质细胞的产生和髓鞘形成的适应性变化。”

研究表明,少突胶质细胞的可塑性有助于大脑的健康运作,有助于学习、注意力和记忆力。斯坦福大学和华盛顿大学的古特曼和蒙耶实验室一直在研究 NF1 神经遗传综合征背后的神经过程,这是一项长期研究合作的一部分。

 

Pan、Gutmann 和 Monje 表示:“NF1 是一种由 Nf1 基因突变引起的神经遗传综合征。患有 NF1 的儿童和成人容易出现学习困难和神经胶质瘤(神经胶质瘤)。

“我们关于这种神经可塑性在健康大脑功能中的作用的研究提出了一个问题:少突胶质细胞可塑性是否会在NF1中受损,NF1是一种儿童经常出现神经功能缺陷的疾病,如运动学习,而这些功能依赖于少突胶质细胞可塑性。”

作为他们最近研究的一部分,Gutmann、Monje 及其同事试图确定 Nf1 突变是否以及如何失调少突胶质细胞的可塑性。为此,他们分析了一系列新的转基因小鼠品系,其中一些品系仅在少突胶质细胞前体细胞 (OPC) 中发生 Nf1 突变,另一些品系则携带患者衍生的生殖系 Nf1 基因突变。

Nf1基因突变会破坏活动依赖性少突胶质细胞可塑性和运动学习
Nf1突变抑制 OPC 分化。培养野生型 (WT)、Nf1杂合 ( Nf1 +/-) 和Nf1敲除 ( Nf1 -/-) OPC 并诱导分化。使用 MBP(少突胶质细胞标记)和 Olig2(少突胶质细胞谱系标记)抗体进行免疫细胞化学分析,结果显示与 WT OPC 相比, Nf1 +/- 和Nf1 -/- OPC 中的少突胶质细胞百分比降低。比例尺,50 µm。来源:Pan 等人

Pan、Gutmann 和 Monje 解释说:“我们使用光遗传学和复杂轮测试(运动学习体验)来调节神经元活动,然后测量少突胶质细胞对神经元活动的反应。我们还使用复杂轮测试来检查 Nf1 突变小鼠的运动学习,并使用细胞/分子方法来了解潜在机制。”

研究人员发现,NF1 突变会削弱单个 OPC 分化为成熟髓鞘少突胶质细胞的能力。这一观察结果可能为 NF1 儿童运动障碍的根本原因提供有趣的见解。

首先,潘、古特曼、蒙耶和他们的同事发现,NF1 突变小鼠的 OPC 分化缺陷导致少突胶质细胞发育延迟。值得注意的是,这种模式与 NF1 儿童大脑中观察到的模式一致,这些儿童的髓鞘发育延迟。

Pan、Gutmann 和 Monje 表示:“观察到的少突胶质细胞可塑性丧失和相关运动学习障碍有助于解释为什么患有 NF1 的儿童经常表现出学习困难。”“另一个令人惊讶且重要的观察结果是,杂合的 Nf1 突变小鼠表现出随机的局部 OPC 高密度,这让人想起在患有 NF1 的儿童中检测到的 T2 高信号(现在称为局部信号强度区域;FASI)。

“我们发现这些 OPC 高密度区的位置和大小与运动学习的表现相关。”

研究人员的实验还表明,部分(但不是全部)NF1 患者衍生的 Nf1 种系突变可导致大脑局部 OPC 高密度。这些高密度反映了一种研究不足的信号通路的激活,未来治疗可能会针对该通路进行靶向治疗。

Pan、Gutmann 和 Monje 补充道:“我们的研究结果为导致 NF1 患者神经系统问题的因素(少突胶质细胞可塑性)提供了新的认识,并为新的治疗策略提供了令人兴奋的机会。”

“我们下一步的研究将致力于通过针对这项研究中确定的候选药物,了解如何挽救 NF1 中的少突胶质细胞功能障碍。”

(责任编辑:泉水)
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