概括：研究人员首次捕捉到 TRPM8 的分子“舞蹈”，TRPM8 是我们神经细胞中负责感知寒冷和薄荷醇清凉刺痛感的蛋白质。该研究结合使用快速冷冻 (cryo-EM) 和实时运动跟踪 (HDX-MS) 来揭示这种蛋白质如何改变形状。
研究人员发现，低温会稳定蛋白质的特定区域，使脂质分子像锁舌一样滑入到位，锁定“冷门”打开，向大脑发送信号。这一发现解释了为什么鸟类对寒冷的敏感性低于人类，并为治疗慢性寒冷引发的疼痛的新疗法打开了大门。
主要事实
- 79°F 阈值：当温度降至约以下时，TRPM8 才开始改变形状并“打开”大门26°C（79°F）.
- 脂质锁定机制：与许多自行移动的蛋白质不同，TRPM8 需要附近的脂质（脂肪）分子滑入新打开的间隙，以保持通道开放和冷信号流动。
- 鸟类与哺乳动物：通过比较人类和鸟类 TRPM8，研究人员确定了使哺乳动物比鸟类对环境寒冷更加敏感的确切分子“铰链”。
- 技术突破：这是结构生物学的一个里程碑；研究人员在蛋白质仍嵌入其内部时对其进行了成像天然细胞膜，防止它像实验室环境中通常那样崩溃。
来源：加州大学旧金山分校
当你把手伸进一桶冰，在下雪天打开前门，或者感受到薄荷牙膏的刺痛感时，神经细胞中一种名为 TRPM8 的蛋白质就会启动，像一扇小门一样打开，向你的大脑发送“冷”信号。
现在，加州大学旧金山分校的研究人员发现了 TRPM8 在暴露于低温时如何改变其形状。
该作品发表于自然3 月 25 日，有一天可以用来帮助治疗由寒冷引起的疼痛。它还回答了一个长期存在的问题：为什么鸟类（它们的神经细胞中也含有 TRPM8）对寒冷的敏感性远低于哺乳动物。
“每个人都想知道温度传感的工作原理，但事实证明这是一个技术上非常具有挑战性的问题，”共同高级作者 David Julius 博士说。 “所以，最终深入了解这一点确实非常令人兴奋。”
朱利叶斯是莫里斯·赫茨斯坦分子生物学和医学主席、生理学主席，2021 年诺贝尔生理学或医学奖获得者。他因发现TRPV1而获奖，TRPV1使神经能够感知辣椒素，即辣椒的辣味。
冷发现的关键是能够看到运动中的蛋白质。
“几十年来，结构生物学一直专注于捕获稳定、冷冻状态的蛋白质。这项工作表明，要真正了解蛋白质如何发挥作用，你还必须了解它如何移动，”生物化学和生物物理学教授、霍华德休斯医学研究所 (HHMI) 的研究员、这项工作的共同领导者 Yifan Cheng 博士补充道。
顽固的蛋白质
科学家们知道，TRPM8 仅在温度降至约 79 华氏度以下时才开始激活，并且它负责冷感和薄荷醇的清凉感。然而，尽管经过多年的努力，研究人员仍无法捕获其对寒冷做出反应时的确切分子结构。
TRPM8 通常嵌入在神经细胞的外膜中，当研究人员将其分离时，它往往会分解。大多数成像方法还依赖于将蛋白质锁定在单个稳定的结构中来可视化它们，这限制了科学家在蛋白质形状改变时观察流体、中间结构的能力。
Julius 和 Cheng 的团队通过对 TRPM8 进行成像解决了这个问题，同时 TRPM8 仍然嵌入直接从细胞中取出的膜中。
“我们意识到这种蛋白质对你如何处理它特别敏感。将它保留在天然膜中最终让我们看到实际发生的情况，”加州大学旧金山分校的研究生、该研究的共同第一作者 Kevin Choi 说。
绘制寒冷的影响图
为了捕捉 TRPM8 打开时发生的情况，该团队使用了两种互补技术：拍摄静态图片的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 和更具动态性的氢氘交换质谱 (HDX-MS)。
对于冷冻电镜，他们在低温、薄荷醇或室温下制备了蛋白质样品。然后，他们快速冷冻了样品。这将通道锁定在当时的配置中。然后冷冻电镜生成蛋白质原子排列的三维快照。
他们使用 HDX-MS 实时跟踪周围温度变化时的蛋白质。该方法突出显示了分子的哪些区域随着温度变化而弯曲和移动。这些方法共同让研究人员能够准确模拟 TRPM8 如何在 79 度以下打开。
“就像看马的照片无法告诉你它跑得有多快一样，仅靠电子显微镜也无法告诉我们分子如何运动以及驱动这些运动的因素，”共同第一作者、在加州大学旧金山分校程实验室工作的 HHMI 科学家林晓轩说。 “但是结合这两种技术给了我们一个了解正在发生的事情的窗口。”
分析表明，寒冷可以稳定 TRPM8 通道的特定区域，然后触发关键螺旋的移动。这使得一个单独的脂质分子能够滑入该点，锁定通道打开并维持冷信号。
当研究人员将人类 TRPM8 与鸟类版本的蛋白质（对薄荷醇有反应但对冷的敏感性要低得多）进行比较时，他们能够检测到哪些特征专门负责检测寒冷。
结构生物学的一课
这项新工作为确定其他通常难以成像的动态蛋白质的结构铺平了道路。
“我们在研究这个渠道时学到的经验教训实际上非常有用，”程说。 “动态行为对于许多蛋白质的功能至关重要，你无法通过蛋白质结构的一张快照来理解动态行为。”
Julius 和 Cheng 现在正在应用相同的策略来更好地了解 TRPV1，这是 Julius 在 1997 年发现的热传感通道。他们还计划研究阻断 TRPM8 的化合物（其中几种正在用于疼痛的临床试验）如何影响蛋白质的结构。这最终可能有助于对冷痛异常等疾病进行更有针对性的治疗，在这种情况下，即使是轻微的寒冷也会引发剧烈的疼痛。
回答的关键问题：
一个：薄荷醇是一种“分子模拟物”。它与 TRPM8 蛋白结合，并诱使其改变形状，就像冷风一样。无论实际温度如何，您的大脑都会收到“冷”信号，因为大门是打开的。
一个：他们用了冷冻电镜拍摄数千张高速“快照”质谱联用仪追踪蛋白质在弯曲时重量如何变化。将它们组合起来就像将一系列照片变成一部奔马的高清电影。
一个：绝对地。有些人患有冷异常性疼痛，即使是微风吹过，也感觉像是燃烧的冰刺。通过准确了解 TRPM8 门如何“锁定”打开，科学家可以设计药物来“堵塞”锁并阻止疼痛信号到达大脑。
编者注：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 期刊论文已完整审阅。
- 我们的工作人员添加了额外的背景信息。
关于这个神经科学研究新闻
作者：劳拉·库兹曼
来源：加州大学旧金山分校
接触：劳拉·库兹曼 - 加州大学旧金山分校
图像：该图像来自《神经科学新闻》
Original Research: Open access.
“Structural energetics of cold sensitivity” by Kevin Y. Choi, Xiaoxuan Lin, Yifan Cheng & David Julius. Nature
DOI:10.1038/s41586-026-10276-2