埃里克·坎德尔（Eric Kandel）研究记忆的神经生物学家

担心记忆力不好？等待科学家给我们惊喜吧！

埃里克·坎德尔（Eric Kandel）

二十世纪七八十年代是神经生物学发展的黄金时期，后来，基因工程成了生物学研究的新热点。但它并不能掩盖神经生物学的光芒，脑科学的研究依然大步向前。现在多种记忆加强药进入临床试验阶段，如果其中能有一种取得成功，世界也将为之疯狂。

　　神经生物学家埃里克·坎德尔，由于在研究记忆形成的分子机制上取得的成就，获2000年的诺贝尔生理学与医学奖，许多人认为，这些成果是发明记忆加强药的关键。如今4年多过去了，这一领域有什么新进展吗？人类真的可以依靠吃药提高记忆力吗？

　　几乎每一个人都希望自己能变得更聪明，如果这世上真有一种聪明药的话，相信全世界的人都会趋之若鹜。

　　评价聪明与否的指标虽然有很多，但良好的记忆能力无疑是聪明的先决条件，因此，把提高记忆力的药称为聪明药一点也不为过。有了这种药，学生可以学得更轻松，中年人可以更容易获得提升，老年人可以避免记忆衰退的折磨。

　　目前市场上的情况是，除了一些效果并不确定的药物之外，还没有一种药片可以明显提高记忆力。不过有好几家小的生物公司正在利用最新的研究成果进行着这方面研究。其中有几种药已经进入了临床试验初期阶段。哥伦比亚大学医学中心的坎德尔说：“如果一切顺利，这种药两年后就可以完成。”

　　研究能到达今天这个阶段，经历了一段艰辛的历程。科学家现在知道了，大脑前额叶皮质区短期记忆信息，接下来大脑会从其中选择一部分内容，通过海马体形成长期记忆，而由神经递质连接起来的化学作用是大脑记忆的关键。这些已经写进教科书的基本知识，在30年前却是根本无法想象的。

　　1953年，一位27岁的病人为神经科学的发展作出了不小的贡献。他患有癫痫，这种难以治愈的疾病经常发作，最后他吃任何药都没有效果，不得不把大脑中的一部分切除了。失去了海马体以后，他虽然可以毫不困难地回忆起自己的童年时代，但却丧失了形成新记忆的能力，他不能辨认他在术后认识的朋友或邻居。虽然他能说出自己的生日，却讲不出自己的确切年龄，他的意识总是停留在现在。

　　对于这位病人来说是个不幸，但它同时也是科学上的一个突破。这个案例清楚地指出，海马体在记忆形成过程中发挥着核心作用。但是尽管如此，要想在拥有1000亿个神经细胞的人脑中研究记忆的形成依然难上加难。在这以后的20多年中，研究人员还是没有弄清楚其中的原因。

　　坎德尔说：“生物学中关于记忆储存这一块就像一个黑洞，在25年前我们对它几乎一无所知。”聪明的坎德尔独辟蹊径，他选择了只有2万个神经细胞的海兔（Aplysia）作为自己的试验对象。这种海洋生物的神经细胞相当大，研究人员不需借助显微镜，用肉眼即可观察到。坎德尔想用简单生物来解决复杂问题的做法遭到了许多人怀疑，与坎德尔共事多年的一位同事说：“这在当时是个很大胆的工作，因为大多数人都还在研究很基本的问题。”

　　大胆的目标往往会导致科学上的创新，坎德尔就是如此。

　　因为海兔的神经元很大，而数量却很少，坎德尔可以确定各个细胞对特定行为的反应，而海兔试验中的某些生化过程与高等动物大脑中的反应也比较相似。

　　海兔与人类一样，记忆过程都依赖信使分子cAMP，cAMP可以调节CREM蛋白质，以决定相关基因是否发挥作用。而CREB就好像是大脑中的雕刻家，可以通过改变大脑中突触形状和神经元的间隔距离来形成各式各样的记忆。所以cAMP水平的变化会间接影响大脑中神经连接的能力，而CREB的减少则意味着形成记忆的能力下降。渐渐地，坎德尔的研究得到了越来越多的人的认同，海兔成了研究人类记忆的不错的模式生物。

　　目前各种记忆加强药的研究工作都在紧锣密鼓地进行着。那些最有希望成功的药物中有一部分是基于对海兔的研究，而有一些药物的设计灵感则显得比较奇特———比如吸烟的分子机制———这种药的研究对象是某些尼古丁受体。

　　20世纪90年代，坎德尔开始把研究工作扩展到了用较复杂的哺乳类老鼠做实验。研究人员用电极刺激老鼠大脑的方式，研究记忆形成时大脑细胞中所产生的变化。通过向这些脑细胞上滴加各种不同的试验药物，他们试图从中找出一种能够使神经元之间产生更强有力、更持久的连接的药物。现在，坎德尔等人所创立的记忆药业公司根据这些研究正在尝试开发几种新药。

　　第一种药是MEM1414，它是海兔研究的直接产物，磷酸二酯酶会分解cAMP，而MEM1414可以抑制这种酶的活性以提高CREM的水平，从而加强大脑长期记忆的功能。研究者希望它能改变由年龄增长引起的记忆力减退，甚至可以在阿尔茨海默氏病（老年性痴呆症的一种）的早期阻止它的发展。接下来是MEM1917，它与MEM1414类似。MEM1003的作用机理则是保护神经元免受过量的钙的损害。作为精神分裂症治疗药的MEM3454的目标受体同时也是尼古丁的受体，这是因为研究人员认为某些精神病患者通过抽烟来缓解症状，而这些症状就包括记忆功能损失。

　　积极研发记忆加强药的还有很多公司。海利康公司也发明了一种磷酸二酯酶抑制剂。由麻省理工学院学习与记忆中心的马克·拜尔参与建立的sention公司在cAMP和CREB的研究上也处于领先水平，它的新药C105通过调节神经递质以指导大脑中合成形成记忆所需的蛋白质，目前已进入临床二期。

　　Cortex药业公司是一家资格很老的记忆力加强药开发公司，它研究的对象是被称为ampakines的分子，它可以通过调控AMPA型谷氨酸受体，刺激神经递质产生更多的突触。Cortex药业公司的CX516已经通过了临床二期，但由于效果一般未能投入实际运用，目前他们正在研究CX516的加强版CX717。

　　虽然一个个成果令人兴奋，但研究人员的头脑却很清醒，他们要等结果出来再说。因为在20世纪70年代，有一批叫做nootropics的药也曾被认为具有提高记忆力的潜在功效，但后来却没人能弄清楚它们到底是否有效，这些药也就渐渐淡出了主流学者的视野。已经上市的咯利普兰（Rolipram）是治疗精神压抑药物，它的作用机制与现在的磷酸二酯酶抑制剂非常相似，但病人在服用它后都会出现呕吐症状，这大大限制了它的使用。虽然咯利普兰还在市面上销售，但它的功能说明中并没有提高记忆力一项。

　　除了吃药外，还有一些被认为能有效提高记忆力的方法，比如阅读一些进行脑力锻炼的书籍，做猜字谜游戏等。据说学习一门新的语言也可以增强记忆力。此外，许多人都听说过“吃鱼补脑”的说法，这一方法之所以可行在很大程度上是因为鱼肉含有Ω-3脂肪酸，它能清理大脑血管中的阻塞，使神经细胞表现出最佳的状态。不过这些方法都不能避免记忆力的衰退，而只能延缓它的发生，至于能否将记忆力提高到正常水平之上，更是没有人证明过。银杏也被很多人认为可以改善记忆力，银杏叶在美国的年销售额达到了数亿美元，然而实际情况却是目前还没有研究能证明它普遍有效。

　　科学家的研究充满希望，但即使这些研究最终没能产出任何药物，它仍然为我们理解记忆的机理提供了很多线索。

　　20世纪70年代以来，神经科学取得了很大的进步，但依然还有许多未知问题。

　　坎德尔等人在无意中发现了一个离子通道不为人知的属性，这种以微小蛋白质为基础的结构允许带微量电荷的分子跨越细胞膜。在海马体中就有一个这样的特定通道，缺少了这种通道的老鼠显得比普通老鼠更聪明，特别是在需要记忆力帮助的走迷宫项目中它们表现得尤为出色。从中可以得到一个结论：当海马体中的这个通道工作时，记忆功能减退了。

　　这是一个令人吃惊的发现。“既然它会削弱记忆力，为什么进化过程中会出现这个通道并且让它存在于大脑之中呢？”科学家对此感到奇怪，他们猜测这个通道平时是打开的，当需要记住某件事情的时候，神经递质就会关闭这个通道，使它们无效，这种机制帮助我们从日常生活中筛选出有意义的片断进行长期记忆。

　　如果科学家的猜测是对的，他们就可能设计出一种可以根据需要来关闭通道的药物，这将让我们能够记住更多的内容。　　

　　相关资料：

　　埃里克·坎德尔

　　美国哥伦比亚大学的坎德尔是跨越多个领域、享誉盛名的一代开山宗师，他开启了神经科学中的学习和记忆领域细胞分子层次研究的全新科学领域，而且不断的做出领导性和突破性的研究，虽然现在他已70多岁，他目前的研究还是走在这个领城的最前沿。

　　坎德尔早在1983年就获得了素有“美国的诺贝尔奖”之称的“亚伯雷斯克奖”（AlbertLaskerAward）的基础医学研究奖，早就被看好排队在等着拿诺贝尔奖。同时，他也在1983年就成为哥伦比亚大学学术地位最祟高的“大学教授”（UniversityPro鄄fessor）。哥大鼓励“大学教授”做跨越领域的研究，“大学教授”享有的殊荣之一，就是可以在任何学系开任何喜欢开的课，即使是从来没有的课。

　　坎德尔在哈佛大学时主修历史和文学，同时也对精神病学发生了兴趣，所以坎德尔毕业后来到纽约大学医学院修精神病学，准备以后成为精神病分析医师。不过当他到医学院时，他问他自己，什么是精神病的核心问题呢？他认为除了基因以外，记忆是最重要的。所以坎德尔决定朝脑部和记忆的方向发展。

　　脑部的海马体负责学习和记忆，所以坎德尔的研究最初就集中在海马体，但在那个时代，人脑的海马体还不适合做严密的记忆研究。坎德尔想做细胞分子层次的研究，他需要一个较简单、神经细胞较大的动物。最后，坎德尔大胆地选择了动物王国里神经线最粗的海兔。

　　对记忆的研究

　　坎德尔由对海兔的学习和记忆的研究，探究出了短期记忆和长期记忆的作用机制，其发生的地点都在神经突触，而神经递质在其中发挥了重要作用。

　　短期记忆由较弱的刺激形成。其作用机制是和葛林加德发现的蛋白质磷酸化一样，神经递质促进cAMP制造→cAMP再活化蛋白质活化酶A(PKA)→PKA再使特定离子管道（如钾离子管道）蛋白质磷酸化→结果造成特定离子管道失去活性，增加钙离子进入神经末稍，导致神经递质在突触的释放增加，从而造成反射作用的增强，就形成短期的记忆。

　　长期记忆是由较强和较久的刺激所形成。其作用机制前面几步同样是神经递质→cAMP→PKA→蛋白质磷酸化。不过由于刺激较强和较久，这些步骤所增加的量都会多出许多，结果导致细胞核再合成新的蛋白质。

　　细胞核合成新的蛋白质是长期记忆和短期记忆不同的关键所在，它可以导致突触的形状和功能发生改变，也就是所谓的“突触可塑性”（synapticplasticity），从而增强突触的效能和神经递质的释放，形成长期记忆。

　　海兔：

　　海兔（APLYSIACALIFORNICUS）是无脊椎动物，它的神经细胞相对较少，只有约2万个，但它的神经细胞却很大，有些可达到直径1毫米，研究人员可以很容易进行分辨并测量其神经电位，这也方便了用电极或注射化学品实验。另外，海兔受刺激时会产生一个简单的保护性反射动作将鳃缩起来，所以适合用来研究学习和记忆的作用机制。

　　海兔长得像蜗牛，不过背上无壳，所以是天生的无壳蜗牛，其鳃就在其背部两大片疣足包着的盖穴里，很容易观察到。

　　海兔是雌雄同体，阴茎在头部右边，阴道和鳃一样也是在背部疣足包着的盖穴里。海兔经常是一群在一起生活，所以交配时常会出现一个很奇妙又有趣的画面，就是会一只接一只的排排站，后面的一只把头塞到前面一只的背部盖穴里埋头苦干，其中第一只当母的，最后一只当公的，中间的则既当公的又当母的。

　　海兔（seahare）之所以叫这个名字，是因为它的头部有两根触角，不过这需要想象力的配合，因为其触角实在是小得不像兔子的耳朵。另外，海蜗牛也是章鱼的亲戚，所以也有忍无可忍就喷墨的功夫。小心噢，可不要随便惹毛海兔！

　　CREB（cAMP反应要素结合蛋白质）

　　如何影响细胞核再合成新的蛋白质呢？坎德尔进一步的研究发现了一个新的蛋白质———CREB（cAMPresponseele鄄mentbindingprotein，cAMP反应要素结合蛋白质），它可以活化细胞核中一些促进新蛋白质合成的基因。如果把CREB阻挡住，长期记忆便无法形成，所以CREB是将短期记忆转换成长期记忆的关键蛋白质。此外，他还发现另一个新的蛋白质CREB2，它可抑制CREB的作用，阻碍短期记忆转换成长期记忆。由于CREB2的发现，CREB现在又被改称为CREB1。而长期记忆的形成，除了需要增加CREB1外，还需要减少CREB2。

　　坎德尔除了用海蜗牛做研究外，还在20世纪90年代开始用较复杂的老鼠做实验，研究有关学习和记忆的基因。他发现，脑部海马突触的长期改变对空间记忆的储存很重要。1999年，坎德尔的研究团队对年轻和年老的老鼠做迷宫和脑部海马切片的研究，他们发现，年老老鼠空间记忆的衰退和脑部海马长期增强的后阶段（L-LTP，latephaseoflong-termpotentiation）减少有关。由于L-LTP依赖于cAMP的活化，他们发现增强cAMP的药物———例如多巴胺D1/D5受体促进剂和cAMP磷酸双脂化酶抑制剂（Rolipram），可以降低L-LTP的减少和空间记忆的衰退。

　　坎德尔所研究的细胞分子水平的学习和记忆作用机制，基本上也适用于人类。所以，我们的记忆可以说是位于突触。坎德尔的研究不但为我们提供了对学习和记忆的深层理解，也提供了开发有关记忆增强药物的契机。

来源:科技日报
(责任编辑：泉水)

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