研究人员利用先进的蛋白质组学技术揭示了胶质母细胞瘤（glioblastoma）治疗抵抗的秘密。通过分析肿瘤蛋白质及其修饰，研究团队发现胶质母细胞瘤细胞会转变为类似神经元的状态，以抵抗初始治疗。这一突破性方法确定了激酶BRAF作为潜在靶点，并在小鼠模型中成功测试了BRAF抑制剂。这项研究为胶质母细胞瘤及其他耐药癌症的精准治疗铺平了道路。

关键发现

• 神经元模仿：胶质母细胞瘤细胞通过转变为类似神经元的状态逃避治疗，模仿正常脑细胞。

• 蛋白质组学分析：通过蛋白质组学分析，确定了激酶BRAF作为潜在治疗靶点。

• BRAF抑制剂效果：BRAF抑制剂vemurafenib在实验中显示出对耐药胶质母细胞瘤细胞的显著抑制作用。

来源：迈阿密大学

某些癌症难以治疗，因为它们的细胞能够通过伪装成健康细胞来逃避药物或免疫系统的攻击。例如，胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑癌，其细胞能够模仿人类神经元，甚至生长出轴突并与健康脑神经元建立活跃连接。这种癌症通常是致命的——诊断后的平均生存时间仅略超过一年——因为它几乎总是在初始治疗后复发，且复发的肿瘤总是对治疗产生抵抗。

研究背景

迈阿密大学米勒医学院Sylvester综合癌症中心的研究人员与多家合作机构共同开展了一项新研究，揭示了这种神经元模仿的机制，并提出了防止治疗抵抗的潜在疗法。他们的研究成果于2024年1月11日发表在《Cancer Cell》杂志上。

研究方法

研究团队使用了一种独特的方法来研究胶质母细胞瘤。他们利用蛋白质组学平台分析了胶质母细胞瘤细胞的全部蛋白质组及其修饰，特别是磷酸化修饰，以揭示细胞内的酶活性。这种方法提供了单个肿瘤的全面改变图谱，这是仅靠遗传学无法实现的。

研究结果

研究团队构建了迄今为止最大的数据集，包括123名胶质母细胞瘤患者在诊断时和初始治疗后复发时的匹配肿瘤样本。通过研究这些样本中的蛋白质组和蛋白质修饰，研究人员发现了以往基因组或转录组研究中未观察到的重要变化。

研究发现，在治疗前，胶质母细胞瘤细胞处于增殖状态，能量主要用于自我复制。然而，在治疗后复发的肿瘤中，细胞变得与健康神经元非常相似。研究人员认为，这种从复制到神经元状态的转变帮助癌细胞逃避了初始治疗的杀伤。

潜在治疗靶点

研究团队利用机器学习方法确定了在类似神经元的胶质母细胞瘤中活性最高的激酶，其中BRAF激酶尤为突出。尽管BRAF基因在某些癌症（如黑色素瘤）中常发生突变，但在胶质母细胞瘤中，BRAF蛋白水平升高而不伴随基因变化。这一重要发现是通过蛋白质组学分析得出的。

研究人员随后在实验中对耐药胶质母细胞瘤细胞和小鼠模型中的患者来源异种移植肿瘤测试了BRAF抑制剂vemurafenib。结果显示，该药物与化疗药物替莫唑胺联合使用，能够显著抑制耐药肿瘤的生长。在小鼠模型中，BRAF抑制剂比单独使用化疗显著延长了动物的生存期。

未来展望

研究团队相信，他们用于预测胶质母细胞瘤中最活跃激酶的人工智能算法可以应用于其他癌症类型。他们正在开发一种临床测试，通过AI识别各种癌症的治疗弱点，找到每个肿瘤中最活跃的激酶，并使用现有的激酶抑制剂进行治疗。

目前，研究团队正在讨论开展临床试验的计划，测试vemurafenib或其他BRAF抑制剂药物在胶质母细胞瘤中的应用。他们计划从一开始就对患者使用抑制剂，以防止癌症转变为耐药状态。

结论

“蛋白质组学为我们提供了更直接的蛋白质活性预测，”研究负责人Antonio Iavarone表示，“我们希望这种分析能够无缝转化为临床，成为治疗这种极具挑战性疾病及其他耐药癌症的下一代精准疗法。”