耐力运动确实很棒。但是如果你不能进行耐力训练,不管是因为主观原因(没时间,懒惰),还是客观原因,有没有其他替代的方法?美国Salk研究所的Ronald Evans博士就对这个问题潜心研究了几十年,这场马拉松式的科研长跑的最终目标是一款有潜力的“运动药丸”。 每天,我们都能听到“久坐等于慢性自杀”这样的研究结论,读到关于运动带来健康益处的故事。的确,运动能预防糖尿病,心脏病和其他影响老年人的慢性病。研究已经证实每天至少30分钟的运动能够降某些类型的癌症(乳腺癌,结直肠癌等)风险。 ▲四种不同类型的运动(图片来源:NIH) 运动主要有4种类型,耐力,力量,平衡和灵活性。其中又以耐力或有氧活动最为重要,因为它可以增加呼吸和心律。 耐力运动确实很棒。但是如果你不能进行耐力训练,不管是因为主观原因(没时间,懒惰),还是客观原因(比如老年人,高血压患者或其他疾病限制的人群,有氧运动本身可能会带来一定的风险),有没有其他替代的方法? 本文的主人公,美国Salk研究所的Ronald Evans博士就对这个问题潜心研究了几十年,这场马拉松式的科研长跑的最终目标是一款有潜力的“运动药丸”。 ▲Ronald Evans博士潜心研制“运动药丸”(图片来源:SALK研究所) 1 三十年前 Ronald Evans博士是一名现年67岁的分子和发育生物学家,他试图破解人类耐力密码。在30多名科学家团队的帮助下,Evans博士有着雄心勃勃的目标:开发出能够从根本上提高人体运动能力的首个耐力增强药物。 ▲Evans博士实验室团队(图片来源:SALK研究所) 1986年,Evans博士首次发现了核受体,这些从细胞核表面的微观蛋白质可以被触发以切换细胞过程,成为科学家操纵基因的开关。1989年,Evans博士入选为美国科学院院士。十几年后,Evans博士因为核受体的发现获得具有“美国诺贝尔奖”之称的拉斯克基础医学研究奖(Lasker Award),以及有“诺贝尔奖风向标”之称的汤姆路透引文桂冠奖(Thomson Reuters Citation Laureates),被认为是近年诺奖潜在候选人之一。 2 二十年前 1995年,Evans博士发现控制了脂肪储存和代谢的核受体蛋白,被称为过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor),简称PPAR-δ。PPAR-δ是激活脂肪燃烧的相关受体,当你的身体需要燃料时,可以影响身体是选择葡萄糖还是脂肪。 1990年代,GSK和Ligand Pharmaceuticals的研究合作发现了一款PPAR-δ受体激动剂,GW501516。GSK 于2000年开始对该化合物治疗高脂血症进行1期临床研究。 3 十年前 发现PPAR-δ和它的生物学功能之后,Evans博士开始产生一个想法,如果激活PARP-δ,是不是可以通过基因途径产生代谢链反应? 一直以来,科学家认识到能量以ATP(三磷酸腺苷)的化学形式储存。线粒体携带了细胞的能量,通过分解糖和脂肪来制造ATP。因此,更多的线粒体等于更多的ATP。运动生理学家的共识是,增加线粒体的唯一途径是通过激烈的,长期的身体活动。Evans博士的想法等于挑战这个基本生理规则。 2003年,Evans博士的实验室改变了小鼠的PPARD基因,结果发现:基因工程改造使小鼠体内的PPAR-δ永久激活,就能制造出运动健将型的长跑小鼠,它们对体重增加有抵抗力,对胰岛素具有高反应性——具有所有与身体素质相关的品质。 这个结果令Evans博士感到兴奋。但他认为应该找到一种可以通过注射或药丸激活PPAR-δ开关的方法,“因为(在当时)基因工程是不切实际的”。 2007年,GW501516已完成在肥胖,糖尿病,血脂异常及心脑血管疾病的2期临床研究,但最终因为动物实验发现该药物的致癌副作用,GSK放弃了药物的进一步开发。 不久后,Evans博士实验室发布了令人震惊的成果。通过购买GW501516样品,给予小鼠比GSK实验中使用的高得多的剂量,他们发现该化合物显着增加了小鼠的脂肪燃烧和体能表现。这批小鼠能在跑步机上多跑1小时,耐力时间是一般小鼠的两倍! 这种称为GW501516的化合物类似地激活了PPAR-δ,复制了在基因工程小鼠中观察到的体重控制和胰岛素反应性。Evans博士和团队发现了可以通过化合物在久坐的小鼠中完全激活该途径,模拟运动的有益作用,包括增加脂肪燃烧和耐力。 这项工作于2008年在《细胞》杂志发表,并在包括《纽约时报》和《华尔街日报》在内的主流媒体广泛报道。虽然Evans博士发表的结论只是概念性证明,大众还是为之疯狂。之后便导致了GW501516的药物黑市,以及运动员作为兴奋剂的滥用。2009年,世界反兴奋剂机构(WADA)将GW501516添加到禁用清单。 之后,已批准的用于治疗2型糖尿病的PPAR药物(如Thiazolidinedione)被发现可能与心脏疾病有关,导致许多制药公司放弃了PPAR药物的开发方案。 然而,Evans博士认为,一旦我们对药物靶向的生物通路有了更深的理解,就可以发明正确的药物。 4 现在 Evans博士认为,GW501516作用力太强,应该找到与自然生理途径相当的药物作用。因此,他开始研究新的PPAR药物,调整药物作用,使药物不会一下子打开所有的生物通路开关。Evans博士还努力解决了药物副作用的问题,他找到了理想的合作伙伴,MPM资本的董事总经理Kazumi Shiosaki博士。他们在2011年共同创立了Mitobridge公司,该公司的愿景是靶向线粒体,促进人类健康。 ▲Kazumi Shiosaki博士(图片来源:Mitobridge官网) 目前,Mitobridge与安斯泰来(Astellas)制药公司合作,开始测试一种新药MA0211是否可以安全地提升人体细胞代谢。这家公司已经拿到了4500万美元的风险投资,第一个治疗目标是杜氏肌营养不良症,一种遗传蛋白质突变导致的罕见病,发病率是5,000名男性中有1名,导致肌肉逐渐丧失,大多数人在26岁前死亡。Mitobridge与安斯泰来计划在2018年7月完成1期临床试验的安全性验证后,将MA0211推进到在杜氏肌营养不良症患者中进行测试。 ▲杜氏肌营养不良症会使患者肌肉萎缩和无力,逐渐不能行走(图片来源:VOANews) 从GW501516第一次给人们惊叹的“运动潜力”,时隔十年,后人类基因组计划时代的科学家能够更加深入地理解和操作基因。Evans博士和他的团队发现的新一代PPAR药物,既能够激活燃烧脂肪的基因,同时将最危险的,不相关的基因安全的关闭。 鉴于杜氏肌营养不良症的严重程度,MA0211如果在1期临床试验中显示出恢复肌肉功能的潜力,有望得到FDA的快速审批。 5 未来 Evans博士认为:“运动对于解决许多不同类型的健康问题都有价值”。未来,Evans博士的目标是帮助“体弱多病的人,轮椅上无法锻炼的人,不能轻易运动的人,或者经过手术后卧床不起的人”。 例如,肺功能的丧失使运动变得困难或不切实际。包括囊性纤维化(Cystic Fibrosis,CF)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。这些患者由于肺容量有限,所以运动能力下降,运动缺乏导致肌肉消瘦。提高耐力的药物可以从根本上改善患者的生活,减少或预防肌肉萎缩。 2型糖尿病也可能从这种“运动药丸”中获益。因为“糖尿病往往有高血脂症。血液中的高脂肪往往会导致胰岛素抵抗。通过燃烧脂肪,自然也会逐渐降低胰岛素抵抗,并趋向于变得胰岛素敏感。当这种情况发生时,患者会越来越少的使用胰岛素。” 数百万年以来,人类通过自然选择,进化为适应行走和运动,而不是坐在电脑面前。如果Evans博士的团队能够成功,训练不再是增强耐力的唯一途径,通过药物刺激也可以达到相似效果。这是否意味着,人类在“进化”路上又更前进了一步? (责任编辑:泉水) |