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2023诺贝尔医学奖得主卡塔琳·考里科和德鲁·韦斯曼的故事

时间:2023-10-03 09:09来源:Huaren 作者:泉水 点击: 238次

 

瑞典卡罗琳医学院2日宣布,将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家卡塔琳·考里科和德鲁·韦斯曼,以表彰他们在信使核糖核酸(mRNA)研究上的突破性发现,这些发现助力疫苗开发达到前所未有的速度。

  10月2日,在瑞典斯德哥尔摩举行的2023年诺贝尔生理学或医学奖公布现场,屏幕显示奖项得主卡塔琳·考里科(左)和德鲁·韦斯曼的照片。

  评奖委员会在当天发布的新闻公报中说,两位获奖者的研究成果“从根本上改变了对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解”,对于在新冠疫情期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。在现代人类健康面临威胁时,获奖者的研究为疫苗前所未有的开发速度做出了重要贡献。

  评奖委员会说,生产基于全病毒、病毒蛋白质和病毒载体的疫苗需要大规模细胞培养,其资源密集型过程限制了疫情暴发时快速生产疫苗的可能性。与病毒基因片段相对应的mRNA可以让机体细胞生成病毒的蛋白,从而激发免疫反应,因而也可以作为疫苗候选,但细胞外生产的mRNA依然不稳定且传递效果差。

  两位获奖者研究发现,只要对细胞外生产的mRNA进行核苷酸碱基修饰,就可以让机体将外源mRNA“识别”为自身的mRNA,递送后既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量。这一成果消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍,开发mRNA疫苗的灵活性和速度为针对其他传染病疫苗的开发铺平了道路。未来该技术还可用于输送治疗性的蛋白质并治疗某些癌症类型。

  考里科1955年出生于匈牙利的索尔诺克,现任匈牙利塞格德大学教授和美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院兼职教授。韦斯曼1959年出生于美国马萨诸塞州,现任宾夕法尼亚大学RNA创新研究所所长。

Katalin Karikó 1955年出生于匈牙利一个平凡的家庭。她的父亲是个屠夫,母亲是个会计,小时候家里连自来水都没有。虽然Karikó成长环境中没有一个人是做研究的,小小的她很早就立志要从事科学研究。1982年她从匈牙利的University of Szeged 得到了生物化学的博士学位,接下来三年,她在另一家匈牙利的研究机构 (Institute of Biochemistry, Biological Research Centre)做博士后。1985年她所在的研究机构没有科研经费了,她就和丈夫女儿一起来到了美国。出国前她把家里的汽车卖了,在黑市上换了九百英镑, 相当于1200美金, 这就是他们一家三口的全部家当。当时从匈牙利出国只能带100美金,Karikó把钱缝在两岁女儿的玩具熊里,成功躲过了海关的检查。

还在读大学的时候, Karikó听了一个关于mRNA的讲座。这里给大家复习一下生物的中心法则: DNA--> mRNA-->protein, 遗传信息是由双螺旋的DNA分子携带并传递给后代的。生物功能的执行靠的则是protein, 也就是蛋白质。 mRNA, 是 messenger RNA的简写,负责把DNA里的遗传信息转录成蛋白质。mRNA的寿命很短,在转录结束后不久就被降解掉了。 因为mRNA分子很不稳定,所以在科学界一直得不到重视。想想看,谁会把自己的科研生涯寄托在一个转瞬而逝的分子上呢。可Karikó听了讲座以后,成为了mRNA的忠实信徒, 在这个领域做了一辈子的研究。

到了美国以后,Karikó找到了一个博士后的位置,在费城Temple University的Robert Suhadolnik实验室里。Robert Suhadolnik是研究AIDS疗法的,Karikó在他的实验室里继续研究mRNA,想让mRNA 分子在体外更稳定一些。两人合作发表了不少论文, Karikó前途一片光明。但这时候,她犯了自己职业生涯里第一个错误。没跟Suhadolnik商量, 她私下在Johns Hopkins University找到了一个工资更高的研究职位。 Suhadolnik得知以后气坏了,跟她说,你现在有两个选择,要么在我的实验室里继续做下去,要么滚回你的匈牙利去。Karikó没有妥协,Suhadolnik就去移民局告了一状,说她是非法移民,应该被递解出境。Karikó雇了律师和移民局打官司,官司虽然打赢了,可是因为这一出波折,Johns Hopkins University已经撤回了这个offer。

在这之后,Suhadolnik继续在学术界里散播Karikó的坏话,令她找不到新的工作。最后总算被一个同样受Suhadolnik排挤的人雇了。 这个人在Bethesda Naval Hospita工作, 也就是Walter Reed National Military Medical Center的前身。我猜在政府附属机构里工作,也许没那么怵Suhadolnik关于Karikó身份的指控。

1989年Karikó换了一份的工作,在University of Pennsylvania里做research assistant professor。 Research assistant professor不是tenure track的职位,就是说她没有希望从assistant professor, associate professor, professor一路做上去,最后得到终身教授的职位。实际上Research assistant professo也就比博士后资深一点,相当于高级研究员, 要依附于别的principal investigator (PI),同时还要申请到科研经费,才能维持。换句话说,在学术界里,research assistant professor 是二等公民。

接下来几年,Karikó在UPenn过着她二等公民的日子,可她不以为意,有个地方让她做研究她就很开心了,何况这个地方还是世界顶尖的大学。她一开始加入的是Cardiology Department,在这个系里她树敌无数。怀着对mRNA研究的一腔热情,她跟任何愿意和她说话的人推广mRNA,寻求合作伙伴。我前面说过,mRNA分子很不稳定,做这方面的研究很难出成绩,人人都避之不及,又怎么会愿意和Karikó合作。更糟糕的是她说话尖锐,经常在别人演讲的时候指出问题,毫不留情,以至于系主任Judy Swain在开会的时候叫Karikó 闭嘴。一来没有争取终身教授的顾虑,二来天性如此,Karikó 说话一向直来直去,把系里的人都快得罪光了。

Karikó在UPenn多年,虽然一直孜孜不倦地申请NIH的研究基金,却从来没有拿到过。好在系里有个叫 Elliot Barnathan的教授愿意支持她,从自己的研究经费里拨款给Karikó付工资。和Barnathan合作,Karikó在mRNA的研究邻域里艰难而持续地前行,在培养皿里的细胞以及实验动物体内,用mRNA表达出了蛋白质。

1995年Karikó流年不利。先是自己体内查出了肿瘤,需要开刀治疗。然后她的丈夫回匈牙利办事的时候,因为签证问题被困那儿好几个月。最糟糕的是系主任Judy Swain跟她说要降职减薪,从research assistant professor降为senior research investigator。 实际上UPenn本来没有senior research investigator这个职位,是为了降Karikó的职专门建立的。Karikó 忍气吞声,接受了这个新职位:一来她当时也没有别的选择,二来她的女儿, Susan Francia,那时候正在读中学。孩子成绩很好很有希望到UPenn 读大学,Karikó继续待在这个学校就可以享受到减免大学学费的福利。好在Susan很争气,2000年真的到UPenn读了大学。Elliot Barnathan后来离开了UPenn去公司创业了,Karikó找到了新的支持者 David Langer。 Langer是Neurosurgery Department的,Karikó就转到了这个系继续做研究。

 

接下来是一个关于复印机的故事,这大概是世界上最著名的复印机了。

1997年UPenn医学院来了一个新的tenure track assistant professor, Drew Weissman。Weissman是个沉默寡言的人,用他夫人的话来说,他每天讲的字数是有上限的,超过了就不说了。Weissman和Karikó在UPenn同一栋楼同一层里工作,这层楼只有一个复印件。那时候科研论文还没有被大规模地放在网上,要读论文就只能从纸质的科学杂志里复印。Weissman和Karikó老在抢着用这台复印机,有的时候还免不了争论几句该谁先用。有一天Karikó终于没忍住,开始自我介绍并推广mRNA了:“嗨,我叫Kati。你想研究RNA吗?我可以帮你把任何RNA做出来!”

Weissman的研究邻域是AIDS疗法,他是在Anthony Fauci的实验室里做的博士后。对的,就是那个Anthony Fauci, 领导National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)的Fauci。 这里不评论Fauci的为人和贡献。

下面帮大家复习一下免疫学。不知道大家还记得多少学校里学的免疫学知识?这里推荐一本书,Immune: a journey into the mysterious system that keeps you alive. 这本书是一个著名的科普youtuber写的,深入浅出很有趣味,我儿子是这个youtuber的粉丝,两年前书刚出来的时候就让我给他买了。

人体的免疫系统有两套机制,一套叫先天免疫系统(Innate Immune System),是病原体入侵的第一道防线。另一套是后天免疫系统(Adative Immune System), 是在接触了病原体之后,产生专门针对这种病原体的防御机制。先天免疫系统靠的是亿万年进化得到的经验,看到一个东西不像是自身的产物, 就对入侵者发起进攻。先天免疫系统的细胞,比如树状细胞(dendritic cell)还会把入侵者的碎片提供给后天免疫系统,筛选出能专门针对入侵者的B细胞 和T细胞. B细胞就是产生抗体的细胞,T细胞又分好几种,有不同的功能。

Weissman研究的是HIV疫苗,他的实验方法是让dendritic cell在细胞培养皿里表达HIV病毒表面的一个蛋白质,并把这个蛋白质的碎片提供给后天免疫系统,最终目的是在动物体内激活B细胞和T细胞。和很多这个研究领域里的其它人一样,Weissman最初用来表达蛋白质的介质是DNA。既然Karikó能给他把mRNA造出来,他们就开始研究怎么让mRNA承担这个任务。实验一开始很顺利,细胞培养皿里的dendritic cell特别擅长摄入mRNA然后把蛋白质表达出来,表达的量还特别大。下一步就是要让动物体内的dendritic cell表达这个蛋白质,可是给实验小鼠注射mRNA之后,小鼠很快就生病了,严重的还死了。这是因为注射的mRNA激活了小鼠的先天免疫系统。自然界里的很多病毒是RNA形式的,所以动物的先天免疫系统对大量的外来RNA特别有戒心,一碰到就激发了免疫风暴(cytokine storm),宁可伤了自己也不与病毒共存。

接下来Karikó和Weissman的研究方向就是要找到先天免疫系统是怎样认出外来mRNA的,还要找到改造mRNA的方法,躲过先天免疫系统。就好比是先研究明白敌人的雷达是怎么工作的,然后研究怎么改造飞机使它对雷达隐形。具体的机制这里我也不细讲了,总之就是他们终于攻克了这个难题,2005年发表了一篇重磅论文。

小鼠实验成功后,Karikó和Weissman 又在猴子体内验证了他们的理论。想一想,这是多么重大的发现,他们可以在灵长目动物里大量表达任何蛋白质,可以是人体缺失的蛋白质,可以是抗病的蛋白质,也可以是疫苗。两人十分激动,赶紧成立了一个公司,取名叫RNARx (Rx 是prescription 的简写, 就是治疗的意思)。

接下来的事情能气死个人,按照美国的专利法,Karikó和Weissman虽然是这项技术的发明人,这项技术的专利却是属于他们所在的研究机构,也就是UPenn的。Karikó和Weissman的公司想要用到这项技术,必须从UPenn得到使用许可, UPenn给这项技术定了个天价,是Karikó和Weissman根本无法筹集的数目,他俩不得不放弃了开公司的想法。

Weissman继续留在了UPenn,并于2012年升为正教授。Karikó则于2013年离开了UPenn, 加入了德国公司BioNTech,就是和Pfizer合作研发出第一款COVID疫苗的公司。

故事就讲到这儿吧。献给默默耕耘的科研人员。

PS, Katalin Karikó的女儿Susan Francia,是个赛艇运动员,得过两次奥运金牌。我猜在Karikó的心里,诺奖的分量比不上女儿的奥运金牌。


(责任编辑:泉水)
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