摘要

研究人员发现，某些肿瘤会触发严重的免疫反应，导致快速发作的记忆丧失和认知缺陷，这种病症被称为抗Ma2副肿瘤性神经综合征。这种罕见的综合征影响不到万分之一的癌症患者，是由于免疫系统攻击与病毒结构相似的脑蛋白所致。

研究揭示，肿瘤可以产生一种名为PNMA2的蛋白质，这种蛋白质会形成类似病毒的结构，从而引发免疫攻击。这项突破性研究可能为该综合征的靶向治疗铺平道路，有望缓解受影响癌症患者的严重神经症状。

关键发现

• 抗Ma2综合征是一种罕见但严重的并发症，免疫系统会攻击癌症患者的脑蛋白。

• 免疫系统靶向PNMA2蛋白，该蛋白形成类似病毒的结构，被误认为是病毒入侵者。

• 研究结果为开发阻断有害免疫反应的疗法提供了可能性，从而缓解神经症状。

研究背景

在一种罕见但严重的癌症并发症中，人体自身的免疫系统可能开始攻击大脑，导致快速发作的记忆丧失和认知缺陷。此前，这种突然的生物“内战”触发机制尚不明确。

现在，犹他大学健康中心的研究人员发现，某些肿瘤可以释放一种类似病毒的蛋白质，从而引发失控的免疫反应，可能损害脑细胞。他们的研究结果于2024年1月31日发表在《细胞》杂志上。

快速免疫攻击

犹他大学健康中心神经生物学副教授、该研究的通讯作者Jason Shepherd博士解释说，症状的迅速恶化（包括记忆和行为改变、协调能力丧失甚至癫痫发作）是这种疾病的标志，称为抗Ma2副肿瘤性神经综合征。

这种疾病是一组与癌症相关的神经综合征之一，发病率不到万分之一。这些疾病的症状各不相同，但都涉及针对神经系统的快速免疫反应。

肿瘤细胞的操纵能力

犹他大学亨茨曼癌症中心综合癌症中心执行主任Neli Ulrich博士表示：“这项引人入胜的研究展示了肿瘤细胞如何操纵其环境。我们希望这项创新的跨学科研究能够对癌症患者和经历神经症状的患者产生积极影响。”

犹他大学健康中心的神经学家、该研究的合著者Stacey L. Clardy博士补充说：“大多数患者在知道自己患有癌症之前就开始经历这些不寻常的神经症状。”

病毒样结构的发现

为了弄清楚PNMA2如何引发免疫反应，犹他大学健康中心的神经生物学研究生、该研究的第一作者Junjie Xu使用先进的显微镜技术分析了该蛋白质的结构。

当他第一次看到清晰的蛋白质图像时，他感到“非常兴奋”。多个PNMA2蛋白自发地组织成12面复合物，与某些病毒的几何蛋白外壳惊人地相似。

研究人员发现，免疫系统的健康功能之一是攻击病毒，而PNMA2的病毒样结构使其特别容易被免疫系统靶向。事实上，在小鼠实验中，免疫系统仅在PNMA2蛋白组装成病毒样复合物时才会攻击它。

错误的地点与时间

科学家还发现，PNMA2在体内的位置也是谜题的关键部分。Xu解释说：“这种蛋白质通常只在大脑的神经元中表达，但某些癌细胞也能表达它，从而触发免疫反应。”

只要PNMA2停留在大脑中，免疫系统就不会对其产生反应。但在极少数情况下，身体其他部位的肿瘤会开始产生PNMA2蛋白。当免疫系统检测到大脑外的PNMA2蛋白时，它会像对待任何外来入侵者一样作出反应。免疫系统会产生抗体来结合这种陌生物质，这些抗体会引导免疫细胞发起攻击。

然而，一旦被激活，免疫系统不仅会攻击癌细胞产生的PNMA2，还会攻击大脑中正常产生PNMA2的区域，包括涉及记忆、学习和运动的区域。

未来研究方向

在未来的工作中，研究人员旨在弄清楚免疫反应的哪个方面导致患者快速认知衰退——是抗体本身、进入大脑的免疫细胞，还是两者的某种组合。

Shepherd表示，了解免疫系统如何导致神经症状可能有助于科学家设计靶向治疗。

“如果我们证明PNMA2抗体是真正驱动神经症状的罪魁祸首，你可以设计一种方法来阻止这些抗体进入大脑，或者用某种物质清除它们作为治疗手段……如果你能缓解其中一些神经症状，那将是非常重大的突破。”