摘要
最新研究揭示了A型GABA受体（GABAARs）的多样组装和调控机制，这些受体对维持大脑活动的平衡至关重要。通过冷冻电子显微镜技术，研究人员识别出超过324,000种潜在的受体结构，这些结构由不同亚基的组合及其相对排列方式决定。这些变化影响受体的功能、药物结合以及大脑对压力（如怀孕或长期药物使用）的反应。这一发现为开发靶向疗法铺平了道路，这些疗法可以增强受体特异性功能，而不会引发耐受性或依赖性。

关键发现

• GABAARs可以形成超过324,000种结构，其多样性由亚基组成决定。

• 受体的适应性变化影响大脑平衡，例如在产后抑郁症中的作用。

• 这些发现可能推动开发精确靶向受体相关蛋白的药物。

来源：AAAS

研究背景

健康的大脑通过其神经微电路中的“激活”和“抑制”信号来维持平衡，其中抑制信号通常由神经递质GABA的细胞受体提供。根据由Andrija Sente领导的研究，这些受体（称为A型GABA受体，GABAARs）的亚基组成或相对排列的意外变化可能提供了新的调控层次，以微调抑制信号。Sente目前任职于InstaDeep，此前在剑桥医学研究委员会分子生物学实验室工作。

GABAARs已经是治疗焦虑、癫痫和全身麻醉药物的靶点。然而，新研究强调了特定亚基组合可能创造出以前未被识别的受体类型，这突显了在药物开发中考虑这些变化的必要性，以避免意外的结合位点。

研究方法与发现

Sente的研究使用冷冻电子显微镜揭示了由不同亚基组合形成的GABAARs的分子结构。他和同事发现，这些亚基可以以独特的方式组装，从而创建或移除天然分子或药物可以结合的位点。他们还发现，单个神经元可以组装结构和功能不同的受体，以响应多种神经递质信号的组合。

GABAARs由19种分子亚基组成，不同亚基组合产生的不同结构导致受体的不同功能。研究人员此前认为可能存在约800种不同的受体类型。然而，通过新研究获得的信息（如亚基相对排列的重要性），Sente和同事计算出可能存在多达324,727种受体结构。

受体组装的动态调控

Sente指出，不同GABAARs的组装可能是动态调整的，可能通过调控神经元突触中特定亚基产生的机制实现。例如，在怀孕期间，孕激素水平上升，使GABA更有效地激活某些GABAARs。为了维持激活和抑制之间的平衡，神经元会减少含有对孕激素敏感的亚基的GABAARs数量。这些受体数量通常在怀孕后恢复，但如果恢复缓慢，可能导致激活-抑制失衡，这与产后抑郁症有关。

临床应用与未来方向

这些发现为精神病学中的理性药物设计提供了灵感，例如开发了brexanolone（一种孕激素类似物），其在治疗产后抑郁症方面显示出显著疗效。类似的适应性变化也出现在长期药物使用中。对这些适应途径的深入理解可能有助于设计不引发耐受性或依赖性的治疗方法。

作为实现这一目标的第一步，Sente及其同事确定了与组装因子NACHO结合的部分组装的GABAAR的结构，首次揭示了GABAAR组装的神秘过程。这些发现恰逢其时，因为越来越多的研究兴趣集中在治疗上靶向受体相关蛋白而非受体本身。例如，这项研究可能有助于选择性增强神经元中尼古丁乙酰胆碱受体的表达（其组装也通过NACHO介导），为帕金森病和阿尔茨海默病提供新的治疗途径。

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科学与SciLifeLab青年科学家奖旨在表彰全球经济的健康发展依赖于充满活力的研究社区，需要激励最优秀的人才在科学职业生涯初期继续从事其研究领域。

2024年决赛选手

• Gabriele Casirati：分子医学决赛选手，专注于增强血液恶性肿瘤和造血干细胞移植的靶向免疫疗法。

• Sabrina Rondeau：生态与环境决赛选手，研究人类活动对野生传粉者的深远影响。

• Jarrod Shilts：基因组学、蛋白质组学和系统生物学决赛选手，致力于开发新技术以推动新治疗蛋白的生产。

关于这项神经科学研究

• 作者：Meagan Phelan

• 来源：AAAS

• 联系人：Meagan Phelan – AAAS

原创研究：开放获取。“Gatekeepers of the brain: Identifying hidden mechanisms of type A GABA receptor signaling and assembly” by Andrija Sente et al. Science