意想不到的癌细胞扩散新机制

Study finds new, unexpected mechanism of cancer cell spread

南加州大学凯克医学院的研究人员利用成像技术研究了蛋白质 GRP78 如何控制癌细胞的行为。上排为在细胞核中过度表达 GRP78 的人类肺癌细胞。下一行是细胞核中缺乏 GRP78 的细胞。绿色染色描绘的是控制细胞形状和运动的细胞骨架蛋白F-肌动蛋白，蓝色染色描绘的是细胞核。资料来源：Ze Liu 博士和 Amy Lee 博士

南加州大学的一项惊人发现揭示了癌细胞如何转移的关键细节，并提出了阻止癌细胞扩散的新治疗方法。

这项研究的核心是一种名为 GRP78 的细胞伴侣蛋白，它有助于调节细胞内其他蛋白质的折叠。由南加州大学凯克医学院生物化学与分子医学教授 Amy S. Lee 博士领导的同一研究小组此前的研究表明，当细胞受到压力（由于 COVID-19 或癌症）时，GRP78 会被劫持，使病毒入侵者得以复制，癌症得以生长并抵抗治疗。

李和她的同事们现在有了一个意想不到的发现，或许最终能让科学家们保护细胞免受这种敌意接管。通常情况下，GRP78 位于细胞的一个叫做内质网的部位。但当细胞受到压力时，这种伴侣蛋白就会迁移到细胞核中，并在那里改变基因活动和细胞行为，使癌细胞变得更具流动性和侵袭性。

"该研究的资深作者、南加州大学诺里斯综合癌症中心基础科学研究朱迪和拉里-弗里曼讲座教授李说："看到GRP78在细胞核中控制基因表达完全是个惊喜。"说到癌细胞的基本机制，据我所知，这是以前没有人观察到的新奇现象"。

李说，这些发现刚刚发表在《美国国家科学院院刊》上，可能代表着细胞生物学范式的转变，并对癌症治疗研究产生影响。

意料之外的发现

这项新发现始于一次偶然。李博士实验室的博士后研究员、该研究的第一作者 Ze Liu 博士当时正在分析 GRP78 如何调控一种长期与癌症相关的表皮生长因子受体（EGFR）基因。他注意到了一些令人惊讶的现象：GRP78控制着表皮生长因子受体的基因活性，这就提出了一个耐人寻味的可能性，即GRP78可能已经进入细胞核并承担了新的角色。但长期以来，人们一直认为这种伴侣蛋白主要存在于细胞的内质网中。

为了证实他们的假设，刘、李和他们的同事利用共聚焦显微镜（可提供高分辨率的二维和三维成像）以及捕捉活细胞图像的先进技术，直接观察了肺癌细胞核中的GRP78以及处于应激状态下的正常细胞。

他们随后使用了其他几种技术，包括生化分析和 "敲除 "GRP78的mRNA。通过这些技术，他们确定了 GRP78 内使其能够进入细胞核的信号，并证实当 GRP78 出现在细胞核中时，它会刺激表皮生长因子受体基因的活性。

接下来，研究人员开始进一步了解 GRP78 进入细胞核后细胞内发生了什么。他们利用一种复杂的RNA测序技术，将细胞核中过度表达GRP78的肺癌细胞与细胞核中缺乏GRP78的细胞进行比较，以了解哪些基因受到了影响。

"李说："令我们大吃一惊的是，我们发现细胞核中受GRP78调控的关键基因主要与细胞迁移和侵袭有关。

研究小组发现，GRP78与另一种细胞蛋白ID2结合。ID2通常会抑制基因（包括表皮生长因子受体），其中许多基因允许细胞迁移。但当与 GRP78 结合后，ID2 就不能再发挥其作用了。没有了这种抑制，癌细胞就会变得更具侵袭性。

对癌症和细胞生物学的广泛影响

新发现为癌症治疗提供了几种潜在的新方法，包括下调 GPR78 的活性以抑制肺癌表皮生长因子受体，或阻止它与 ID2 结合。GRP78还可能与细胞核中对癌症至关重要的其他蛋白质结合，从而开辟了癌症生物学研究的新方向。虽然本研究分析的是肺癌细胞，但GRP78在胰腺癌、乳腺癌和结肠癌等多种癌症中也发挥着类似的作用。

GRP78是一种主要的内质网蛋白，它能进入细胞核并承担新的功能，这一发现也可能对整个细胞生物学领域产生广泛影响。李说，在压力或其他触发因素的作用下，通常驻留在细胞某个部位的其他蛋白质有可能--甚至很有可能--迁移到细胞的另一个部位，并以多种方式改变细胞的行为。

"这是一个新概念，"她说。"蛋白质本身就是执行任务的士兵，但现在我们认为它不仅仅是

(责任编辑：泉水)

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