研究发现：CAR NK 细胞丧失代谢能力是肿瘤抗药性的关键机制

德克萨斯大学安德森癌症中心

CAR-NK 细胞具有独特的单细胞转录组和代谢特征。来源：《科学进展》（2023 年）。DOI: 10.1126/sciadv.add6997

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员领导的一项新研究发现，嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞丧失代谢能力是一种关键的抗药性机制，注入的细胞会逐渐丧失与肿瘤细胞竞争营养的能力，从而导致肿瘤复发。

今天发表在《科学进展》（Science Advances）上的这项研究表明，通过工程设计使CAR NK细胞表达白细胞介素-15（IL-15），可以增强细胞的新陈代谢能力，并提供更持久的抗肿瘤反应。此外，与单剂量相比，两次输注表达IL-15的CAR NK细胞可提高存活率。

这项合作研究由共同通讯作者、生物信息学与计算生物学教授Ken Chen博士和干细胞移植与细胞疗法教授、医学博士Katy Rezvani博士以及Chen和Rezvani实验室的研究人员领导。

"陈说："了解抗药性机制有助于进行更有针对性的研究，以确定我们可以减轻或规避这些抗药性机制并提高CAR NK细胞疗法疗效的策略。

作为临床前研究的一部分，研究人员重点研究了基因工程NK细胞与靶向CD19肿瘤抗原（CAR19）的CAR。他们利用淋巴瘤实验室模型，评估了单独表达CAR19、单独表达IL-15或同时表达CAR19和IL-15的细胞，以研究IL-15激活NK细胞并增强其效力和持久性的能力。

研究人员观察到，NK细胞集群的活化、功能和代谢特征模式各不相同，与体内演变和肿瘤控制的不同阶段有关。与高代谢活性肿瘤的相互作用导致NK细胞丧失代谢能力，而IL-15的表达在一定程度上克服了这一问题。

为了克服这种抗性，小鼠在第一次输注14天后接受了第二次CAR19/IL-15 NK细胞输注。第二次输注增加了功能性 NK 细胞的数量，从而长期根除了肿瘤。

在最近的一项临床试验中，两名淋巴恶性肿瘤患者的样本接受了CAR19/IL-15 NK细胞治疗，证实了临床前研究结果的相关性。

"Rezvani说："我们的数据表明，成功使用CAR NK细胞进行治疗可能需要多次输注，以获得能够产生强烈抗肿瘤反应的强大NK细胞群，尤其是对于难以治疗和代谢高度活跃的肿瘤。

第二次输注后功能性NK细胞的增加为研究人员提供了一种提高CAR NK细胞疗法疗效的临床可行策略，值得进一步研究。研究人员将继续在更多的肿瘤模型中验证他们的发现，并在即将进行的以CD70为靶点的CAR NK细胞治疗实体瘤的临床试验中研究耐药机制。

(责任编辑：泉水)