作者：普利茅斯大学

 

eCAGr RNA 形成细胞质凝胶状凝集物，由溶酶体降解。a, 在转染表达所述 RNA 的 HEK293T 细胞中 eCAGr RNA 凝集物（病灶）的代表性图像和定量，MS2CP-YFP 作为病灶检测器。b、eCAGr RNA 病灶和溶酶体的代表性图像和定量结果（用指定的溶酶体抑制剂（NH4Cl、氯喹 (CQ) 或巴佛洛霉素 A1 (BafA)）处理 HEK293T 细胞）。c,d,具有代表性的活细胞成像快照和量化结果（取自 20 例）显示，加入溶酶体抑制剂 NH4Cl 后，eCAGr RNA 病灶出现在细胞质中，而不是载体（培养基）对照组（c）；洗去 NH4Cl 后，病灶消失（d）。e, 使用所述溶酶体抑制剂处理的 HD STHdh 细胞与 WT STHdh 细胞中 RNA FISH 检测到的 RNA 病灶的代表性图像和量化结果。平均值 ± s.e.m.；具有多重比较的单因素方差分析（a 和 b）或非配对双尾 t 检验（d 和 e）。****P < 0.0001.尺度条，10 μm（a-e）。来源：《自然-化学生物学》（2023 年）。DOI: 10.1038/s41589-023-01384-5

科学家发现了导致亨廷顿氏病（HD）等罕见疾病的基因突变的另一个潜在原因。

 

已知这种神经退行性疾病（也包括大多数脊髓小脑性共济失调症（SCA））是由基因中的 CAG（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤）重复序列扩增引起的，这种扩增反过来又会导致蛋白质中的多谷氨酰胺（polyQ）束扩增。

 

这类疾病具有遗传性，因为基因中 CAG 重复序列的扩增可代代相传。

 

以前，人们认为这些遗传病的损害完全是由蛋白质聚合体毒性增加造成的。

 

然而，一项新的研究发现，核糖核酸（RNA）是造成这些疾病对大脑造成损害的另一个来源。

 

这项发表在《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）上的研究揭示，扩增的 CAG 重复 RNA 可以通过一种叫做液-液相分离和凝胶化的过程在细胞质中形成 RNA 聚集体。这减少了全局蛋白质合成，导致神经毒性和神经变性。

 

这项研究是英国普利茅斯大学、中国复旦大学和清华大学的神经科学和遗传学专家正在进行的国际合作的一部分。

 

作者在研究报告中写道，这项研究极大地丰富了人们了解此类遗传病病因的知识。

 

他们现在还计划开展进一步的研究，以全面探讨扩增-CAG重复序列RNA聚合毒性对患者的影响。

 

这项研究由普利茅斯大学神经生物学教授、世界领先的HD和其他神经退行性疾病专家罗守清共同领导。

 

罗教授说："亨廷顿氏病等疾病目前几乎没有治疗方法，也没有已知的治愈方法。如果我们要采取必要的重大措施使患者及其家庭直接受益，我们就必须充分了解我们所面对的疾病的本质。

 

"这项研究标志着我们在了解亨廷顿氏病和其他神经退行性疾病的病因方面迈出了真正的一步。它为我们提供了对HD和SCA等疾病的新的机理认识，我们将来有可能利用这些认识开发出治疗这些疾病的更有效方法。

 

罗教授的工作主要集中在确定HD的发病过程，并利用这些知识找到治疗HD和其他疾病（包括痴呆症）的新方法。

 

他的团队之前已经揭示了自噬--细胞在感染后消灭细菌和病毒的过程--背后的机制以及自噬是如何发展的。

 

他还建立了促进自噬过程的有效方法，从而清除了脑细胞中导致HD的突变亨廷蛋白（HTT）。