大脑GABA受体可作为抑郁症和认识障碍治疗的靶点

抑郁症是一种复杂的疾病，与大脑功能和机制的多种差异有关。一项新的研究跨越了神经递质 GABA 及其主要
受体的已知数据，展示了受体在抑郁症中的重要性以及作为治疗靶点的潜力。
GABA receptors in brain could be targets to treat depression and its cognitive symptoms

GABA receptors in brain could be targets to treat depression and its cognitive symptoms

作者根据对受体在大脑中的功能以及能激活或抑制受体的药物的研究证据，提出了 GABA 调节疗法有助于解决
与抑郁症相关的认知和情感症状的可能机制。

论文作者宾夕法尼亚州立大学的 Bernhard Luscher、塔夫茨大学的 Jamie Maguire、伊利诺伊大学香槟分校的
Uwe Rudolph 以及多伦多大学和成瘾与心理健康中心的 Etienne Sibille 将论文发表在《药理学趋势》
（Trends in Pharmacological Sciences）杂志上。

伊利诺伊大学比较生物科学教授鲁道夫说，目前大多数抗抑郁药物都旨在增强神经递质血清素的功能。然而，
在过去二十年左右的时间里，研究表明抑郁症及其症状是复杂的，其中神经递质GABA及其主要受体GABA-A
起着重要的作用，尽管这种作用还没有得到很好的理解。

"宾夕法尼亚州立大学生物学、生物化学和分子生物学以及精神病学教授卢舍尔说："GABA及其主要受体的
功能缺陷长期以来一直被怀疑是抑郁症的诱因。他的研究小组在2010年的一项小鼠研究中首次发现了抑郁症
与GABA功能缺陷之间因果关系的有力证据。

"GABA和GABA-A受体功能缺陷是抑郁障碍的核心，这一观点在2019年得到了证实，当时美国食品药品管理
局批准了Brexanolone作为围产期抑郁症的第一种治疗方法，而最近的临床试验更是证明，非常类似的化合
物对更常见的重度抑郁障碍变体也有效。Luscher说："Brexanolone是一种天然激素的合成版本，已知其主
要通过增强GABA-A受体的GABA功能发挥作用。

GABA 是大脑中最主要的抑制性神经递质，有助于大脑保持平衡并调节神经元之间的信号。

"就像你的汽车一样，你需要油门踏板，也需要刹车。不仅如此，你还必须保持平衡，"鲁道夫说。
神经类固醇是 GABA-A 受体的积极调节剂。塔夫茨大学医学院神经科学教授马奎尔说，慢性压力--抑郁症的
主要风险因素--会减少神经类固醇信号传导，损害抑制平衡。相反，神经类固醇信号的增强会增强 GABA 信
号并改善行为结果--这证明神经类固醇通过对 GABA-A 受体的作用来调节情绪。

"马奎尔说："这些研究表明，神经类固醇信号传导受损与抑郁症有关，并提示刺激GABA-A受体的疗法可能会
通过针对这一潜在的神经生物学机制发挥抗抑郁作用。

临床前研究中出现的一个比较令人困惑的问题是，提高 GABA-A 受体活性的药物和抑制 GABA-A 受体活性的
药物都可能具有抗抑郁作用。在这篇新论文中，作者首次提出了一些机制，解释了逐渐增强GABA-A受体的功
能和急性、短暂地抑制GABA-A受体如何能缓解症状。

作者说，促进GABA-A受体活性--从而抑制神经元活性--的化合物有助于治疗基于GABA缺陷或活性过强的抑郁
症状，如衰老或慢性压力状态下的抑郁症状。相反，那些抑制GABA-A从而允许神经元之间有更多活动的药物
可以帮助大脑中的其他通路从压力或抑郁状态中迅速 "复位"。

这篇论文还证明，GABA-A受体是治疗认知障碍的一个靶点，而认知障碍往往与抑郁症有关，但专注于血清素
或其他神经递质的治疗方法却无法缓解这种症状。Sibille 实验室关于 GABA 能缺陷作用的研究发现，GABA
能缺陷不仅与抑郁症有关，还与阿尔茨海默病等疾病有关。

"我们发现了人类死后大脑中的变化，然后在啮齿类动物模型中利用遗传和环境操作证明了因果关系，"Sibille
说。"这些研究促成了生物制药公司 DAMONA Pharmaceuticals 的成立，该公司致力于开创性地治疗包括抑
郁症和阿尔茨海默病在内的各种脑部疾病的认知障碍。

综上所述，有关 GABA-A 受体、其在大脑中的功能、大脑对 GABA 活性缺乏的反应以及一种促进 GABA-A
的药物成功治疗围产期抑郁症的现有数据都表明，GABA-A 受体是治疗围产期抑郁症的最佳药物。

More information: Bernhard Luscher et al, GABA-A receptors as targets for treating affective and cognitive
symptoms of depression, Trends in Pharmacological Sciences (2023). DOI: 10.1016/j.tips.2023.06.009
(责任编辑：泉水)

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