调动患者自身免疫系统对抗癌症的免疫疗法已成为治疗支柱。包括 CAR-T 细胞疗法在内的这些疗法在白血病和淋巴瘤等癌症中表现良好，但在实体肿瘤中效果并不理想。

宾夕法尼亚州立大学医学院研究人员领导的团队重新设计了免疫细胞，使其能够穿透并杀死实验室中生长的实体肿瘤。他们创建了一个光激活开关，可以控制与细胞结构和形状相关的蛋白质功能，并将其整合到自然杀伤细胞中，自然杀伤细胞是一种对抗感染和肿瘤的免疫细胞。

当这些细胞暴露在蓝光下时，它们会变形，然后迁移到肿瘤球体（实验室中从小鼠或人类细胞系中培养出的 3D 肿瘤）中，并杀死肿瘤细胞。研究人员表示，这种新方法可以改善基于细胞的免疫疗法。

研究结果本周发表在《美国科学院院刊》上。研究人员还提交了一份临时申请，希望获得论文中描述的技术的专利。

“这项技术完全是创新的。它类似于 CAR-T 细胞疗法，但其指导原则是细胞渗透肿瘤的能力，”资深作者、宾夕法尼亚州立大学医学院 G. Thomas Passananti 教授、生物化学和分子生物学教授 Nikolay Dokholyan 说道。“我不知道还有什么方法能与此相提并论。”

CAR-T 细胞疗法于 2017 年首次获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，自那时起，该疗法已在某些癌症（尤其是血癌）的治疗中显示出令人鼓舞的效果。T 细胞是免疫系统中的白细胞，从患者体内取出后重新设计，使其表面产生一种蛋白质，该蛋白质可与癌细胞上的特定靶蛋白结合。当 CAR-T 细胞被注入患者体内时，它们会利用该靶蛋白杀死癌细胞。

然而，Dokholyan 表示，CAR-T 细胞疗法在治疗实体肿瘤方面效果较差，实体肿瘤约占成人癌症的 90% 和儿童癌症的 40%。免疫细胞无法渗透到肿瘤周围密集的蛋白质和其他细胞网络中，恶劣的环境会抑制它们的抗肿瘤能力。

此外，实体肿瘤之间存在巨大差异，因此很难锁定特定的目标蛋白进行攻击。为了改善实体肿瘤的细胞免疫疗法，Dokholyan 表示，免疫细胞需要能够绕过实体肿瘤的防御系统。

研究团队利用计算模型设计并测试了 septin-7 的光控版本，septin-7 是一种维持细胞骨架（维持细胞形状和组织的结构）所必需的内部蛋白质。他们在 septin-7 中插入了一个光敏域，以创建 Dokholyan 所说的“变构调节器”。

蛋白质的光敏部分远离蛋白质的活性位点，在被触发之前不会干扰蛋白质的结构和功能。该域由蓝光激活，从而打开或关闭蛋白质功能。

随后，他们利用感光的 septin-7 蛋白重新改造了人类自然杀伤免疫细胞。在蓝光照射下，研究人员发现 septin-7 的正常功能被破坏。细胞还呈现出更细长的纺锤状形状和更大的向外延伸的突起，这有助于细胞与环境相互作用并从一个位置移动到另一个位置。

“尽管自然杀伤细胞很小，大约 10 微米，但用蓝光激活这种蛋白质后，免疫细胞会改变形状，挤进大约 3 微米大小的小孔中。这足以渗透到肿瘤球体并从内部杀死它们，”Dokholyan 说。

研究人员用两种实体肿瘤球体测试了重新设计的自然杀伤免疫细胞，一种是用人类乳腺癌细胞制成的，另一种是用人类宫颈癌细胞制成的。在七天内，它们杀死了肿瘤细胞。

相比之下，未经重新设计的自然杀伤细胞从外部攻击肿瘤球体，但无法突破肿瘤。最终，肿瘤继续生长。他们还重新设计了小鼠的免疫细胞，并用小鼠黑色素瘤细胞制成的肿瘤球体对其进行了测试。

尽管结果令人信服，但 Dokholyan 强调这项工作仍处于初步阶段，需要进行更多研究来评估该技术的潜在治疗用途。他说，他还希望探索其他可以调节蛋白质功能和细胞行为的激活线索。

这篇论文的其他宾州州立大学作者包括宾州州立大学医学院微生物学和免疫学教授 Todd Schell、生物医学工程博士候选人 Brianna Hnath、医学科学家培训项目 MD/Ph.D 联合学位生 Congzhou Mike Sha 和研究技术员 Lynne Beidler。第一作者 Jiaxing Chen 在研究进行时是一名博士候选人，目前是宾夕法尼亚大学的博士后研究员。

更多信息： Dokholyan, Nikolay V.，光遗传工程改造的 Septin-7 增强了肿瘤球体的免疫细胞浸润，美国国家科学院院刊(2024)。DOI ：10.1073/pnas.2405717121