摘要

研究人员揭示了低剂量氯胺酮如何通过选择性靶向大脑中的特定NMDA受体来缓解抑郁症。与高剂量麻醉效果不同，低剂量氯胺酮结合在NMDA受体的侧沟上，增强兴奋性传递并引发长期的突触变化。这一过程几乎立即缓解抑郁症状，并在氯胺酮代谢后仍能维持效果。

该研究为开发潜在更安全且可口服的氯胺酮类似药物提供了模板。通过精确定位这些结合位点，科学家可以更好地理解抑郁症并优化脑部疾病的治疗方法。

关键发现

• 低剂量氯胺酮靶向特定NMDA受体位点，增强兴奋性传递。

• 这一效应解释了氯胺酮快速且持久的抗抑郁作用。

• 发现氯胺酮的结合位点可能为开发更安全、可口服的替代药物铺平道路。

研究背景

布法罗大学的神经科学家确定了低剂量氯胺酮的结合位点，为这种常被称为“神奇药物”的化合物如何在几小时内缓解重度抑郁症症状并持续数天提供了关键见解。这项研究于9月发表在《分子精神病学》上，不仅有助于科学家理解抑郁症的起源，还将推动氯胺酮及其类似药物在其他脑部疾病中的应用研究。

氯胺酮的“救命”作用

氯胺酮自20世纪60年代起被用作麻醉剂，但在2000年，首次低剂量氯胺酮试验证明了其在治疗重度抑郁症和自杀倾向中的快速疗效。研究资深作者、布法罗大学雅各布斯医学院生物化学教授Gabriela K. Popescu博士表示：“由于其快速且持久的效果，低剂量氯胺酮被证明是一种真正的救命药物。”

传统抗抑郁药需要数月才能起效，这增加了患者在治疗初期因自杀倾向而采取行动的风险。氯胺酮几乎能立即缓解抑郁症状，并在给药后数天甚至一周内保持效果。自这一发现以来，全国各地的城市纷纷设立了氯胺酮诊所，通过静脉注射治疗抑郁症。

选择性作用于NMDA受体

氯胺酮与一类称为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的神经递质受体结合。Popescu是研究这些受体如何产生对认知、学习和记忆至关重要的电信号以及这些信号失调如何导致精神症状的专家。

研究表明，低浓度氯胺酮仅影响特定NMDA受体群体的活性。NMDA受体遍布大脑，对维持意识至关重要。因此，Popescu解释，不加区分地作用于所有NMDA受体的药物会产生不可接受的精神副作用。

研究突破

这项研究的灵感来自于共同作者、当时为布法罗大学本科生的Sheila Gupta在实验室中的观察。她注意到，当氯胺酮应用于长期活跃的NMDA受体时，其抑制作用比文献中预期的更强。这一发现促使团队深入研究氯胺酮在低剂量和高剂量下的不同作用机制。

通过单分子水平的实验，研究人员发现，低剂量氯胺酮仅影响背景中持续活跃的受体，而不影响突触受体。这种选择性作用导致兴奋性传递的立即增加，从而缓解抑郁症状。此外，兴奋性的增加还启动了新突触的形成或现有突触的强化，即使在氯胺酮从体内清除后仍能维持较高的兴奋水平，解释了患者长期缓解的现象。

未来方向

研究团队通过物理学院的合作者模拟了NMDA受体的三维结构，并预测了氯胺酮在侧位点的结合位点。这些相互作用很强，解释了受体对低剂量氯胺酮的高亲和力。

Popescu表示：“找到受体上的确切结合位点为开发可口服且可能缺乏氯胺酮成瘾潜力的类似药物提供了完美模板。”下一步将筛选能够结合NMDA受体侧沟的现有药物，首先通过计算模拟，然后进行实验验证。

研究团队与资助

研究的主要作者包括生物化学系的Jamie A. Abbott博士和物理系的Han Wen。其他共同作者包括Sheila Gupta、Wenjun Zheng、Beiying Liu和Gary J. Iacobucci。该研究由美国国立卫生研究院资助。

关于这项研究

• 作者：Ellen Goldbaum

• 来源：布法罗大学

• 联系人：Ellen Goldbaum – 布法罗大学

这项研究为理解氯胺酮的抗抑郁机制提供了重要突破，并为开发更安全、更便捷的治疗方法奠定了基础。