一项新研究揭示了产前感染和早期生活压力（称为“双重打击压力”）如何导致脑功能障碍和类似精神疾病的行为。研究人员发现，受影响的小鼠表现出小脑活动异常、小胶质细胞更新增加以及全脑连接性受损。值得注意的是，小胶质细胞替代疗法成功逆转了这些影响，为心理健康治疗提供了一种潜在的新方法。研究结果表明，性别差异可能影响压力恢复能力，强调了个性化治疗在精神和神经退行性疾病中的重要性。

关键事实

• 双重打击压力的影响：产前感染和早期生活压力会破坏小脑功能。

• 小胶质细胞的作用：小胶质细胞更新增加和神经元损失导致脑功能障碍。

• 潜在疗法：小胶质细胞替代逆转了小鼠中压力引起的异常。

来源：京都大学

研究内容

经历一次创伤性事件已经足够糟糕。如果你从出生前就不断经历压力，可能会面临更大的挑战。我们的情绪可能受到母亲子宫内感染的影响。这可能是由于双重打击压力，即在怀孕期间感染后，产后发育期间又经历社会压力。

京都大学的一个研究团队最近着手了解双重打击压力如何导致脑功能障碍和精神疾病的机制。他们对暴露于这种压力的小鼠进行了社会和认知行为的全面调查，特别关注焦虑样行为。

此前，该团队已经证明，由细菌感染引起的小脑急性炎症会诱导神经可塑性，进而可能导致大脑过度兴奋，并引发抑郁和自闭症样症状。然而，双重打击压力如何导致大脑变化的具体机制尚不清楚。

在当前研究中，受试小鼠被允许自由探索，结果显示双重打击小鼠表现出广泛的行为差异，与小脑异常相关。特别是，研究人员观察到小胶质细胞的数量和更新显著增加，小胶质细胞是中枢神经系统中的主要免疫细胞。

研究还揭示了小脑中的神经元损失、剩余小脑神经元动作电位发放减少以及全脑功能连接性下降。

研究团队成员Momoka Hikosaka表示：“这些结果表明，暴露于双重打击压力的动物存在小脑认知功能障碍。”这种压力暴露改变了雄性和雌性小鼠小脑中的小胶质细胞反应性，导致小脑功能障碍和类似精神疾病的行为。

但并非全是坏消息。为了拯救暴露于压力的小鼠，研究人员使用小胶质细胞替代疗法来改善双重打击压力的影响。抑制小胶质细胞也可能有效，但系统性小胶质细胞耗竭通常会削弱免疫力，使身体更容易受到感染。

通讯作者Gen Ohtsuki表示：“为了解决这一限制，我们的团队进行了小脑特异性小胶质细胞替代，效果显著。我们观察到雌性小鼠表现出明显更高的压力恢复能力。”这表明在某些条件下，慢性炎症压力下的小脑反应存在性别差异。

因此，个性化心理健康治疗可能需要考虑性别差异作为一个重要因素，这也可能适用于神经退行性疾病和衰老治疗。

总体而言，这些发现为理解精神疾病背后的生物学机制提供了新途径，并有可能改变科学方法和社会态度，以帮助受影响的人。

原始研究：开放访问

“Maternal immune activation followed by peripubertal stress combinedly produce reactive microglia and confine cerebellar cognition” by Momoka Hikosaka et al. Communications Biology

摘要

早期发育期间暴露于外部压力的大脑会出现小胶质细胞功能改变。神经发育障碍（如精神分裂症和自闭症谱系障碍）的病理生理学发现表明小脑功能缺陷。然而，压力诱导的小胶质细胞反应性与小脑功能障碍之间的联系尚不清楚。

在这里，我们研究了结合两种风险因素（母体感染和反复社会挫败压力）的转化小鼠模型中的发育免疫环境。我们发现炎症压力侮辱的协同作用，导致两性小脑中特异性小胶质细胞增加。小胶质细胞更新与双重打击小鼠中浦肯野神经元损失相关。

高度多重成像质谱技术识别出小脑中TREM2(+)应激相关小胶质细胞的细胞转变。单细胞蛋白质组聚类揭示了IL-6和TGFβ信号与小胶质细胞转变的关联。

剩余浦肯野细胞的兴奋性降低、小脑涉及的全脑功能连接性失调以及行为异常表明双重打击动物存在小脑认知功能障碍，这些症状通过系统性和小脑特异性小胶质细胞替代得到改善。