罗莎-巴切塔是斯坦福大学儿科副教授。作为一名医生兼科学家，她的目标是利用实验室中的现代技术找到治疗无法治愈的儿科疾病的方法。巴切塔的主要研究方向是罕见的自身免疫性疾病 IPEX 综合征，即免疫调节紊乱、多内分泌病、肠病、X 连锁综合征的简称。在这种疾病中，关键转录因子基因叉头盒 P3（FOXP3）的突变会导致调节性 T 细胞功能障碍。其结果是在婴儿期出现一系列针对自身组织的不良免疫反应。

 

研究人员发现FOXP3、调节性T细胞和IPEX综合征之间的联系后不久，巴切塔就开始使用供体细胞进行异基因干细胞移植，治疗这种疾病。20年后，她利用基因治疗策略，编辑患者自身免疫细胞和干细胞中突变的FOXP3，创新了IPEX治疗方法。

 

是什么激励您成为一名医生科学家？

我热爱儿科，对免疫学很感兴趣。作为一名医生，我理解用药治标不治本的苦恼。这就是我从事研究的原因。在儿科工作期间，我接诊了很多罕见病患者。我们必须了解这些疾病的发病机制--基因突变如何导致毁灭性疾病--并找到治疗方法。

 

IPEX 综合征患者的临床前景如何，目前有哪些治疗方案？

这些孩子生来就患有严重的自身免疫性疾病，会影响肠道、皮肤、胰腺、神经系统、肾脏和血液等多个部位。这种疾病极大地影响了患者的生活质量，因为他们需要持续服药，而且症状会逐年加重。

 

常见的治标不治本的治疗方法是药物免疫抑制。这种治疗方法抑制了针对自身组织的不良免疫反应，但同时也抑制了针对病原体的免疫反应。从长远来看，这些药物有很多副作用，会导致慢性感染，而且它们的作用不足以防止疾病恶化。另一种方法是完全取代免疫系统。具体做法是使用异源捐献者的细胞进行造血干细胞移植。虽然这种方法已被证明可以治愈疾病，但也存在很多问题，包括供体和受体之间需要相容。在移植前，患者需要服用多种药物来清除细胞，移植后还可能因移植物抗宿主疾病而出现排斥反应。

 

您正在研究两种治疗 IPEX 的新疗法，它们使用的是患者自身的细胞，而不是捐献者的细胞。这些疗法的原理是什么？

调节性 T 细胞疗法与 CAR T 细胞疗法治疗癌症的策略类似。我们利用患者的淋巴细胞，在组成型启动子下添加正常的 FOXP3 基因，使这些细胞成为调节性 T 细胞。在培养出一定数量的这些细胞后，我们再把它们放回患者体内。我认为这可以很好地替代药物免疫抑制。我们对这种自体基因疗法进行了临床试验，目前已经治疗了两名患者。

 

理想的疗法是纠正患者干细胞中的基因突变，而不是他们现有的淋巴细胞。经过编辑的干细胞可以在患者体内不断生成新的免疫细胞，包括调节性T细胞。几年前，我和斯坦福大学的同事马修-波特斯（Matthew Porteus）发表了一篇论文，论述了使用CRISPR基因编辑技术修复IPEX患者细胞中FOXP3基因突变的可行性。在调节性T细胞方法中，被校正的基因总是高度表达。在干细胞中，我们需要保留FOXP3转录因子的复杂调控，这样当不同的免疫细胞形成时，每个细胞都会根据细胞类型和免疫系统的激活状态有适当的基因表达。我希望我们现在正在研究的方法能够成为治愈这些患者的理想策略。

 

您对使用CRISPR编辑干细胞进行基因治疗有何展望？

你可以修改基因中的一个精确位点，这使得CRISPR成为一项极具吸引力和前景的技术。例如，在不造成双链DNA断裂的情况下进行编辑，将有助于防止编辑细胞中可能出现的新突变。

 

说到基因治疗，我们从一种疾病中学到的知识可以应用于其他疾病，但每种情况都有其特殊性。在开发基因疗法时，应考虑到每种基因及其作用机制。因此，基因疗法应由了解基因和疾病的科学家来开发。