在过去的十年中，免疫疗法已成为继手术、放疗和化疗之后的癌症治疗的第四大支柱。它已被批准用于治疗15种癌症，包括黑色素瘤以及某些类型的淋巴瘤和白血病，但它并非对所有癌症或所有患者都有效。

免疫疗法使用患者自身的抗癌细胞或T细胞，并对它们进行改造，以便它们能够更好地杀死癌细胞。T细胞非常擅长识别和攻击肿瘤细胞，但在肿瘤微环境中可能会变得疲惫不堪，它们可能会过度劳累和过度刺激，并且肿瘤细胞会缺乏葡萄糖和其他营养物质。帮助这些细胞更好地发挥作用并延长寿命可以改善免疫治疗反应。

Shikhar Mehrotra博士说：“T细胞耗竭是阻碍免疫治疗最佳反应的一个关键因素。”他是MUSC Hollings癌症中心癌症生物学和免疫学研究项目的联合负责人兼细胞治疗中心的科学主任。

Mehrotra实验室的研究表明，克服T细胞耗竭可以改善对两种免疫疗法（抗PD1疗法和CAR-T疗法）的反应。

在《美国国家科学院院刊》上最近发表的一项研究中，Mehrotra和他的团队（其中包括Shilpak Chatterjee博士）表明，T细胞耗竭限制了抗PD1疗法的功效。该疗法的作用是揭露肿瘤细胞，让T细胞看到并瞄准它们。

研究表明，表达细胞受体CD38的T细胞更容易衰竭。使用抗CD38抗体，研究小组能够阻断CD38并克服T细胞耗竭。然后，他们在小鼠模型中证明，通过阻断CD38来克服T细胞耗竭，可以恢复抗PD1疗法的抗癌功效。然而，他们在小鼠模型中使用的抗CD38抗体并不适合用于人类。

为了找到一种对抗人类T细胞耗竭的方法，特别是针对CAR-T疗法，Mehrotra和Chatterjee开发了一种细胞因子“鸡尾酒”并获得了专利，可用于减少T细胞上的CD38表达。在CAR-T疗法中，患者自身的免疫细胞被采集、增强以更有效地检测和对抗癌细胞，然后放回患者体内。

虽然这些细胞在体外的加工使它们能够更好地对抗癌症，但同时也会使它们精疲力尽，使它们难以在营养耗尽的肿瘤微环境中长期生存。在细胞离开体外时用细胞因子混合物对其进行处理，不仅可以降低细胞CD38（疲劳标记）的表达，还可以通过赋予细胞Th1（效应细胞）和Th17的特征，从而有助于确保细胞的功能和寿命（干细胞）。

Th1细胞可以产生抗癌反应，但寿命较短，而Th17细胞寿命较长，但无法产生反应。将两者结合起来，可以发挥两者的优势，产生寿命更长、能够产生有效反应的T细胞。这些细胞也不太可能依赖葡萄糖，并且能够更好地承受营养匮乏的肿瘤微环境。

Mehrotra认为，这种鸡尾酒可能是克服T细胞衰竭、确保其长期有效性并改善免疫疗法反应的重要关键。

Mehrotra说：“在临床环境中，我们希望这些T细胞成为‘马拉松运动员’，而不是100米短跑运动员。”

该鸡尾酒目前正用于CD19 CAR-T细胞在患有某些复发或难治性B细胞癌的成年患者中进行的1期临床试验。它允许细胞在攻击肿瘤环境时继续分裂并保持持久性。

到目前为止，已有两名患者入组，两人都很好地耐受了治疗并达到了完全缓解，没有出现任何通常与CAR-T细胞疗法相关的副作用。根据这些结果，第二组患者正在参加这项试验，该试验现已在MUSC霍林斯癌症中心开放。

更多信息：Anwesha Kar等人，CD38–RyR2轴介导的信号传导阻碍CD8+ T细胞对癌症抗PD1疗法的反应，《美国国家科学院院刊》(2024)。DOI：10.1073/pnas.2315989121