加州大学旧金山分校的研究人员现已确定了在寄生虫感染期间将肠道免疫反应与大脑联系起来的生物途径。他们的工作展示了来自免疫系统的信号如何主动降低食欲。

“我们想要回答的问题不仅是免疫系统如何对抗寄生虫，还包括它如何招募神经系统来改变行为，”共同资深作者、加州大学旧金山分校生理学教授兼主席、2021 年诺贝尔生理学或医学奖获得者 David Julius 博士说。 “事实证明，这种情况的发生有一个非常优雅的分子逻辑。”

该研究发表于自然3 月 25 日，发现了两种细胞通讯的一种意想不到的方式。这一发现还可能有助于解释一系列消化问题，包括食物不耐受和肠易激综合症。

肠道细胞如何与大脑沟通

该研究重点关注肠道中发现的两种不常见的细胞类型。簇细胞充当感知寄生虫并启动免疫防御的探测器。肠嗜铬细胞 (EC) 释放化学信号，刺激与大脑相连的神经通路。已知这些 EC 细胞会产生恶心、疼痛和一般肠道不适等感觉，但尚不清楚它们是否直接与簇细胞相互作用。

“我的实验室长期以来一直对簇状细胞在最初对寄生虫感染作出反应后如何向其他细胞类型释放信号感兴趣，”共同高级作者、加州大学旧金山分校免疫学家理查德·洛克斯利医学博士说。

为了进行研究，第一作者、加州大学旧金山分校博士后研究员 Koki Tohara 博士在显微镜下使用了基因工程传感器细胞，将其放置在簇细胞旁边。当簇细胞暴露于琥珀酸（一种由寄生蠕虫释放的化合物）时，附近的传感器细胞就会亮起。这表明簇细胞正在释放乙酰胆碱，这是一种通常与神经细胞相关的信号分子。

当乙酰胆碱被引入实验室培养的含有 EC 细胞的肠道组织时，这些细胞会释放血清素。然后，这激活了迷走神经纤维，将信号从肠道传递到大脑。

“我们发现簇细胞正在做神经元所做的事情，但通过完全不同的机制，”Tohara 说。 “他们使用乙酰胆碱进行交流，但没有神经元依赖的任何通常的细胞机制来释放它。”

解释食欲减退的延迟信号

研究人员还发现簇细胞在两个不同的阶段释放乙酰胆碱。这有助于解释为什么食欲减退往往在感染后出现较晚而不是立即出现。

首先，簇细胞释放出短暂的乙酰胆碱。随着免疫反应的建立和簇细胞数量的增加，它们开始产生更慢、持续的相同信号的释放。这种长时间的释放足以激活 EC 细胞并向大脑发送信号。

朱利叶斯说：“这解释了为什么你一开始感觉很好，但随着感染的建立，你开始感觉不舒服。” “肠道本质上是在等待确认威胁是否真实且持续，然后才告诉大脑改变你的行为。”

对肠道疾病的更广泛影响

为了测试该途径是否影响实验室外的行为，研究小组研究了感染寄生虫的小鼠。随着感染的进展，具有正常簇细胞功能的小鼠进食量减少。相比之下，簇细胞中缺乏产生乙酰胆碱能力的小鼠继续正常饮食。这证实了信号通路直接驱动食欲变化。

这些发现最终可能有助于指导与寄生虫感染相关的症状的新治疗方法。

洛克斯利说：“控制簇细胞的输出可能是控制与这些感染相关的一些生理反应的一种方法。”他指出，其影响可能不仅限于寄生虫。

簇细胞存在于身体的多个部位，包括气道、胆囊和生殖系统，而不仅仅是肠道。这种新发现的信号通路的破坏可能在肠易激综合征、食物不耐受和慢性内脏疼痛等疾病中发挥作用。

这项研究是与澳大利亚阿德莱德大学的 Stuart Brierly 博士及其研究团队合作进行的。