杰克逊实验室（The Jackson Laboratory）的研究人员创造了一组基因多样化的小鼠，它们能准确模拟人类对SARS-CoV-2感染的高度可变反应。研究小组与美国国立卫生研究院落基山实验室的合作者一起，发现了先天性免疫和调节性促炎反应的差异，这些反应的时间和强度与疾病的严重程度有关。

 

今后，科学家们将利用这些不同的小鼠品系来模拟 COVID-19 结果的患者差异，并为发现疾病严重程度的生物标志物、描述抗病毒免疫反应和评估对策提供一个平台。

 

再现可变的人类反应

在 COVID-19 大流行的早期，人们对 SARS-CoV-2 感染的反应明显存在巨大差异。许多人完全没有表现出任何症状，而一小部分人则感染了严重或致命的疾病。先天性免疫活动和干扰素信号转导（抵御微生物感染的第一道细胞防线）的时间和强度与这种差异有关，但人们对决定个体间疾病严重程度的潜在因素仍然知之甚少。

 

为了应对这次大流行，人们迅速重新衍生了一种小鼠模型，这种模型可以通过人源化血管紧张素转换酶 2（hACE2）受体感染 SARS-CoV-2。起初，hACE2 只存在于单一的近交系小鼠中，即 K18-hACE2，这种小鼠总是患上严重/致命的疾病。

 

为了了解人类的多变反应能否在小鼠身上复制，杰克逊实验室（JAX）科学主任、医学博士纳迪娅-罗森塔尔教授（Nadia Rosenthal）和落基山国家实验室先天免疫与发病机制主任索尼娅-贝斯特博士（Sonja Best）领导的研究小组将原始的 K18-hACE2 品系与代表广泛遗传多样性的其他小鼠品系进行了杂交。

 

在发表于《自然-通讯》（Nature Communications）的论文《SARS-CoV-2 感染的遗传多样性小鼠模型再现了 COVID-19 中 I 型干扰素和细胞因子反应的临床变异》（Genetically diverse mouse models of SARS-CoV-2 infection reproduce clinical variation in type I interferon and cytokine responses in COVID-19）中，研究小组表明，由此产生的 F1（第一代杂交）小鼠确实模拟了人类 COVID-19 的严重程度，从无症状到致命不等。

 

事实证明，K18-hACE2小鼠的原始基因背景（C57Bl/6J）是最易感的基因背景之一，而来自一个名为PWK的品系的F1杂交小鼠则具有很强的抗病能力。其他杂交后代来自近交系A/J、129S1、NOD、NZO、CAST、WSB、BALB/c和DBA/2，其反应范围大多介于两个极端之间。有趣的是，其中一些--CAST、NOD 和 WSB--还存在性别差异，F1 雄性和雌性之间的疾病严重程度始终不同。

开发临床前平台

有了小鼠面板，研究小组就能进一步研究先天性免疫反应的差异，这些差异与人类患者的变异有关。其中，1 型干扰素（IFN-1）对控制病毒复制至关重要，而反应的时间和调节在决定疾病严重程度方面起着关键作用。如果反应延迟，病毒复制和传播就会在感染的早期阶段不受控制地进行。

 

同时，一旦急性感染结束，如果不能对其进行调节并减少信号传递，就会导致持续的炎症和不利的健康后果。

 

研究小组发现，高抵抗力的PWK F1小鼠表现出了对肺部病毒复制的早期控制，分阶段放大和解决促炎症反应，并防止病毒传播到其他器官。相比之下，与易感株系杂交的 F1 小鼠在肺部的 IFN-1 表达效率相对较低，病毒复制控制失败，促炎症反应失调。

 

WSB是一个例外，它的早期IFN-1表达量很高，但肺部的早期病毒负荷也很高，清除延迟的方式与IFN-1表达量低的小鼠类似。因此，WSB 对于研究与高 IFN-1 表达但低抗病毒活性相关的其他病理反应可能很有价值。

 

我们目前的知识还有许多空白有待填补，包括先天性免疫控制病毒复制的确切机制、精心策划的炎症反应所需的事件、疾病严重程度与性别有关的分子机制以及对组织修复和肺功能的长期影响。

 

开发一个临床前平台，将疾病结果与患者的遗传特征联系起来，有望弥补我们对 COVID-19 易感性潜在差异的认识差距，促进快速诊断、机理研究和治疗干预策略的精确模型的开发。


More information: Shelly J. Robertson et al, Genetically diverse mouse models of SARS-CoV-2 infection reproduce clinical variation in type I interferon and cytokine responses in COVID-19, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-40076-5