帕金森病的历史

帕金森病的历史

　　自从1817年，英国医师James Parkinson首次描述了一组以震颤、僵直、运动迟缓和步态失调伴姿势不稳为主要症状的神经系统慢性进行性疾病以来，已经过去了整整一个多世纪，人类一直没有停止过对该病的研究和探索。1841年Hall将其称之为“震颤麻痹”(shaking palsy)，他对该病的症状进行了详细描述。但随着人们对该疾病的更多认识和了解，逐步认识到“震颤麻痹”的命名并不确切，因为，这类患者除了有肢体的不自主震颤、僵直和运动迟缓外，还有植物神经功能紊乱等一些复杂症状伴随，因此，1892年Charcot建议将这种疾病称为帕金森病（Pakinson,s disease，PD）可能更能较全面的描述这一病症，这一观点也逐渐为大家所接受。

　　虽然，人们在开始的时候已经能诊断这种疾病，但还没有治疗的好办法，值得一提的是，当神经科学界还不十分清楚帕金森病的病因和发病机理时，我们神经外科医生的先驱们，为了解除大量病人的痛苦，很早在临床就开始了手术治疗帕金森病的大胆探索，尽管手术方法的发展缓慢而又带有极大的危险性，正是有了这种临床大量的成功与失败的经验积累，才逐步丰富了对帕金森病的认识，并逐渐改进和完善了更为有效的治疗靶点和手术方法。Horsley早在1909年就报道了采用感觉运动皮层部分切除术治疗帕金森病，术后患者的肢体震颤明显减轻，仅伴有中等度的功能障碍。直到上世纪的20年代，锥体外系在调节运动中的作用才被认识。当时许多神经内科医生反对通过阻断这些神经传导通路来治疗帕金森病，甚至连著名的神经外科学的奠基人之一Dandy也认为毁损基底节的神经传导通路将是致命的。直到1939年，Russell Meyers通过开颅大脑半球中间入路基底节尾状核毁损术，成功地治疗帕金森病，才证明了Dandy的错误。随着人们对帕金森病发生机理越来越深刻的认识和科学技术的进步与飞跃发展，不仅发明了立体定向仪，而且随着脑室造影、CT、MRI和术中微电极记录等技术的应用，定向手术的靶点定位越来越准确，效果也越来越好，加之对帕金森病治疗具有“神奇”效果的左旋多巴类药物的出现，可以说，帕金森病的治疗取得了极大地成功。但是，尽管如此，到目前为止，对帕金森病的治疗还是治标不治本，仍然是不能彻底治愈病人达到根治的目的，无论是药物还是手术治疗仍然停留在减轻症状、提高生活质量的状况。随着基因和干细胞移植等基础神经科学的研究进展，也许，在不久地将来，人们可以彻底攻克这一“顽症”。
帕金森病的发展形成期
　　这是外科治疗帕金森病从最初的发展到第一次高潮形成所经历的时期，以1968年左旋多巴（L-dopa）在临床上的广泛应用为标志，宣告该时期的结束。由于在这个时期尚没有有效的药物用于PD的治疗，因此手术是治疗PD的唯一可行的治疗方法。由于最初锥体外系在运动调节功能中的重要作用尚未被人们所认识，这导致了早期的手术直接针对运动系统，主要集中于感觉、运动皮质区（包括皮质脊髓束通路）。早在1817年James Parkenson就在其专题论著中提到少量脑出血可消除对侧肢体震颤。1909年Horsley实施了第一例感觉性运动皮层切断术用于治疗运动失调性疾病，术后患者震颤显著减轻，但同时伴有中度的随意运动功能的减弱。Bucy在1939年重新开展并证实了这项手术。到了20世纪20年代，锥体外系（特别是基底节区）在运动调节功能中的重要作用已经被初步认识。然而许多内科医生仍不赞成通过阻断锥体外系通路用于尝试治疗运动失调性疾病，连著名的Dandy也认为阻断基底节通路可能是致命的。在冒着很大风险的情况下，Russell Meyers在1939年成功的对运动失调性疾病的患者实施了基底节手术，证明Dandy的观点是不正确的。在1942年，他通过切除尾状核头阻断从苍白球发出的豆核袢纤维，从而进一步发展了该手术。但由于死亡率高达15.7%，最终他放弃了这种手术方法。Fenelon 通过一种低侵袭性、危险性较小的额叶下手术途径，从视束上方穿过插入一个凝固性电极用于毁损豆核袢，降低了死亡率。1947年Walker)精炼了大脑脚切除术，通过阻断锥体外系纤维束来治疗运动失调性疾病。他的方法后来甚至被用于立体定向的外科手术中，该技术对后来的功能神经外科的发展具有重要的影响。1948年Browder 切除部分尾状核头并分离了内囊前肢用于治疗PD。虽然其对震颤有一定的有益效果，但经常会导致永久性的失用症和不全麻痹。在20世纪40年代以前的手术主要为开放性手术，这些开放性的手术具有一个共同点：即目的性的靶点不能被精确的定位，同时没有办法验证是否已经到达靶点。这最终导致了一种更精确和术中准确定位毁损方法的出现，即立体定向术。

　　立体定向的概念最早出现于1906年，但最初这项新技术很少得到应用，直到25年后，它在小动物研究中被重新发现。Spiegel 和Wycis设计了第一个人立体定向仪：Horsley-Clarke仪，并在1947年应用该定向仪实施了丘脑背中侧核毁损术。这标志着立体定向技术第一次应用于人类。虽然最早应用立体定向术治疗的运动失调性疾病是Huntington’s舞蹈病，但PD很快成为功能性立体定向手术主要适应症。在最初的几年期间，Spiegel-Wycis定向仪被重新设计几次，直到出现第V代模型。其精确度不断提高，导致其疗效及适应症也随之不断扩大，立体定向技术治疗PD逐渐被人们所接受并成为治疗PD的主要选择。

　　20世纪50年代以后的这个时期手术靶点主要集中在苍白球和丘脑。1951年，Hassler和Riechert成功的实施了丘脑腹外侧核毁损用于治疗PD，使毁损锥体外系治疗PD的安全性被建立。但最初人们把毁损靶点集中在苍白球主要是因为Cooper的偶然发现。即报道了脉络丛前动脉的损伤导致苍白球的局部缺血性改变，引起了PD患者相应临床症状的改善，然后Cooper做了一系列脉络膜前动脉结扎术，但发现术后对侧轻偏瘫的发生率较高而不能为人们所接受。解剖学研究显示脉络膜前动脉负责苍白球中部有时还有内囊前肢的血供。然后他开始对苍白球进行直接毁损，最先用带气囊的导管，后来用化学手段。Spiegel和Wycis在1952年通过毁损从苍白球发出的豆核袢纤维来治疗PD，他们将这种方法称为苍白球袢切断术。同一年Narabayashi和Okuma报导了实施苍白球切开术治疗PD。Leksell经过仔细研究实践能使75％的患者重新工作，既没有死亡率又没有视觉障碍，仅有非常低的运动障碍。临床上发现苍白球毁损术对运动迟缓及僵直症状的改善有较好的作用，但对震颤的控制却相对较差，为了更加有效的解决手术对震颤的效果，研究者开始将毁损靶点转向丘脑和它的亚核，到1954年为止，Hassler和Riechert已经非常精确的确定了他们的丘脑靶点。Vop核（腹后外侧核）用于震颤治疗，Voa（腹前外侧核）用于强直的治疗。在20世纪50年代末期，大多数神经外科医生在Hassler和Riechert的领导下，丘脑变成手术治疗PD的主要靶点。对于运动迟缓和共济失调的治疗，Leksell认为通过毁损苍白球更加靠后侧和腹侧部位，在某种程度上疗效更好，这些均由Svennilson等人在1960年报导。后来发现丘脑腹中间核团（Vim）是治疗震颤的最有效的靶点，但其对僵硬及行动迟缓效果不佳，因此，Gillingham在1960年试图将苍白球毁损术及丘脑毁损术联合起来，根据需要实施后期的二次手术。

　　在20世纪60年代，立体定向技术开始高涨并形成第一个高潮期。立体定向手术治疗PD开始变得流行和被广大公众所熟知。技术进步很快，使立体定向手术变成常规。我国在这个时期也在北京、上海、安徽和陕西等地相继开展了立体定向手术，使许多帕金森病人得到了治疗，丘脑腹外侧核毁损术成为一种定型手术。该时期出现了许多主要的技术进步。首先随着立体定向仪的不断改进，立体定向装置变得相当实用，以及立体定向技术同气脑造影技术的结合显著提高了定位的解剖学精确度，并且随着可逆性测试毁损的出现提高了手术的安全性。其次随着电生理技术的进步，出现了早期的微电极记录技术，应用电生理方法定位可导致皮层下靶点位置的精确定位。在临床上导致帕金森病的震颤和僵直的消除，在一些研究中心分别经过2年的随访，其震颤和僵直的消除率可分别达到90%和80%。同时在这个时期出现了早期的立体定向放射技术。1965年到1968年的这段时期代表了立体定向技术的黄金时代。
帕金森病的发展低谷期
　　在大脑生化领域的深入研究，导致了多巴胺在PD中重要作用的发现。多巴胺的发现应归功于Guggenheim在1913年的研究。但PD患者主要是由于纹状体内多巴胺含量持续的减少而引起的观点则到差不多50年后才被证实。左旋多巴的治疗开始于1961-1965年，在1968年当这种药物在世界范围内广泛应用时，由于多数患者服药后半小时左右就出现明显甚至是神奇的疗效，因此，PD则被认为是一种内科疾病而不是外科疾病。患者根据神经内科学家建议而常常拒绝手术治疗，因为手术疗效不肯定而且具有一定的并发症和风险。而L-dopa可从内科角度减轻以前需要外科治疗的大多数临床症状。另外，L-dopa可协助减轻那些外科治疗无效的而又十分明显及具有致残性的症状：运动过缓症。左旋多巴及其它多巴胺类药物的疗效是如此显著，以致于手术治疗PD的例数显著减少，直至几乎消失。神经外科手术方法治疗运动失调性疾病被认为无出路，特别由于其仍然存在的手术适应症而药物又无法控制的一些病症，如肌张力障碍、多发性震颤、外伤后和中风后运动失调等采用丘脑毁损术后疗效尽管非常明显也无法改善病人基本拒绝手术的状况。甚至原发性震颤，这是丘脑毁损术的最佳适应症也在经历着由于药物治疗而带来的痛苦冲击，虽然药物治疗对其完全没有效果，但由于多巴胺类药物治疗明显的安全性和可推测的可逆性作用，神经学家开始考虑手术的危险而决意拒绝手术。因此随着L-dopa的出现立体定向外科时代似乎结束了，在1968年之后很少有病人要求手术治疗。立体定向技术步入低谷期。

　　然而，在L-dopa出现不到10年的时间里，第一个意想不到的药物副作用开始出现，神经内科学家及其患者开始面对这种戏剧性的和有明显缺陷的异常的不自主运动，这些症状甚至比原有的帕金森病症状更加难以忍受，而且还无法控制，只有停药后才会减轻或消失。左旋多巴/卡比多巴对大部分病人刚开始很有效。在大部分病例中，此类药物疗法可将震颤控制到人们可接受的程度，对僵硬和行动迟缓也有帮助，能维持帕金森病患者的生活质量好多年。不过帕金森病是一种慢性进行性疾病，其病程发展并不能被药物治疗而逆转。大多数初期对左旋多巴/卡比多巴具有良好疗效的病人最终发展成具有致残性的晚期症状。长期的药物治疗导致一些药物的副作用。随着药物剂量的增加疗效逐渐减低并出现开-关现象。此外，当左旋多巴的剂量增加用于控制运动迟缓、僵直和腿痉挛时，会出现严重的药物诱导的异常的不自主运动障碍，这种运动障碍随着时间的推移而进展并且药物治疗无法控制。这种副作用不仅限制了药物自身的使用，而且其不断的发展带来了他们自身的并发症，其中某些并发症属于精神异常范畴，L-dopa治疗的全盛期也由此衰退了。二十世纪70年代中期，对左旋多巴及其类似药物有了相当的认识经验后，很多神经内科学家开始重新考虑外科手术作为药物治疗的有效补充手段。人们开始把注意力重新回到外科治疗。

　　在这个时期虽然立体定向技术步入低谷期，但仍然出现了一些甚至显著的技术进步，特别是在这个时期末的时候。在70年代末期，一系列科学技术的发展导致了立体定向外科的再生，而且其发展潜能更大。首先计算机科学的进步促进了CT技术的发展，并使其与立体定向技术快速结合。其结果是使立体定向外科领域扩展至神经外科领域的每一个角落。CT扫描和定向手术的结合是非常自然的。他们都依靠对脑内结构的空间鉴定。那些被用作立体定向标记物的结构在CT扫描中能够被显示，他们的数据可被储存并组织起来。出现了图像引导技术使靶点定位更精确，并使定向技术的适应症明显增加。其次在70年代末期微电极记录技术得到明显改善，使其对临床治疗更加实用。它能使靶点（如狭小的Vim）定位更加精确。同时在这个时期立体定向放射外科取得了明显的进步，适应症明显增加。
帕金森病的再次兴起期
　　在70年代末，由于L-dopa药物副作用的出现，外科手术治疗PD重新被人们所认识，标志着立体定向外科的再次复兴。其主要是以神经外科手术方法的重新再生为特征的。随着科学技术的进步，出现了CT、MRI和数字血管造影等新技术，提供了更加精确的解剖学数据。CT和核磁共振可提供丘脑的轴位结构和丘脑内囊和苍白球内囊的边缘定位的清晰解剖细节。因此在功能外科中以影像为基础的立体定向手术对皮质下靶点定位具有潜在的用途。同时在这个时期微电极记录技术得到进一步发展，也为靶点的选择、靶点范围的确定提供了精确的功能性指标。

　　在这一时期的主要特征是苍白球和丘脑靶点位置的改变。苍白球毁损的位置由先前的内或/和外侧苍白球的前外侧部发展为内侧苍白球的腹后内侧部。苍白球毁损术的重新使用提供了治愈L-dopa药物副作用的机会，并且使患者重新获得药物治疗的益处。1985年Laitinen等通过行苍白球腹后外侧部毁损术的临床应用而使内侧苍白球作为主要靶点的选择重新复活，其成功主要由于这种手术对异常的不随意运动的显著治疗作用。并在 1992年报导了他们在1985年至1990期间实施的38例苍白球腹后内侧部毁损术治疗帕金森病的临床结果，他们中的大部分表现为震颤和左旋多巴诱导的运动障碍症状的持续减轻，而且对腿部痉挛、僵硬、步态紊乱及运动功能减低等症状也有明显减轻。同时丘脑毁损术也是重要的手术方法，在微电极记录技术的帮助下，对震颤抑制的最佳靶点已经由Vim核替代了腹外侧核。但两侧毁损术式的风险/疗效比又被提出来。显然，双侧丘脑手术有明显的语言、步态和记忆紊乱的风险，一些人认为双侧苍白球毁损术也带来了不可接受的语言障碍和智力障碍风险。

　　在这个时期神经移植技术作为一种新兴的手术方法而开展起来。其目的是通过移植可产生所缺乏的神经递质的细胞成分的方法来达到针对于病因的治疗。其在理论上是一种理想的治疗方法，并且对运动失调性疾病具有更小的侵袭性。1985年Backlund等人在瑞典报导了两例移植富含儿茶酚胺的肾上腺髓质至尾状核头部的患者，他们报道的结果是令人鼓舞的，但还是不足以将其作为一种治疗方法来进行推广。在1987年Madrazo等人在墨西哥进行建设性的进一步研究，报导了更加另令人鼓舞的结果。虽然用开放手术方法移入肾上腺组织也报导了许多并发症，但应用立体定向肾上腺组织注射的方法则避免了这些问题。然而这种植入肾上腺的手术对患者是脆弱的，这些置入的肾上腺被发现逐渐萎缩，因此这种方法在随后几年里逐渐被放弃了。在1989年第一例应用立体定向方法，使用人胎儿神经元作为移植物植入PD患者纹状体内的临床试验被报导全世界已有300多例病人为治疗帕金森氏综合征接受了胚胎腹侧中脑组织的移植术。国内在这一时期在山东、广西和上海等地也开展了这一类手术，但由于受移植排斥、移植物存活以及供体等多因素影响，其临床疗效不肯定仍有待于进一步评估。因此90年代以后该技术已较少使用。但神经移植仍然作为一种较为理想的方法而引起人们的关注。

　　随着强化手术方法的发展，出现了神经电刺激、神经电抑制等新的技术。基础研究证明对大脑特定核团进行特定频率的电刺激可对神经元产生不同的兴奋或抑制作用，从而产生对震颤僵硬等症状的减轻。出现了刺激器植入技术即脑深部电刺激（DBS）。同时丘脑毁损术和苍白球毁损术会导致已经患病的大脑小范围的永久性的破坏。这些破坏除了表现为所预期的好的疗效外，还表现有副作用和并发症。特别是在老年患者和病情进展性发展的患者身上表现更严重。早期的试验显示慢性脑深部电刺激（DBS）针对靶点，可持续地控制震颤。1987年法国人Benabid首次采用DBS刺激丘脑腹外侧核治疗帕金森病的震颤并取得了成功。开启了DBS治疗帕金森病的新纪元。事实已经表明DBS并没有产生那些毁损带来的顽固的副作用，但却有与毁损有类似的控制对侧肢体震颤的良好作用。而且双侧丘脑腹侧核的DBS可以安置来控制双侧的震颤，而没有发生与双侧丘脑毁损术相类似的语言、步态和记忆障碍的风险。DBS系统也可放置到苍白球的腹侧，作为苍白球毁损术的一种选择，尤其是需要行双侧毁损时。从理论上讲电极埋藏刺激术不像手术那样破坏大脑的组织结构，而且手术后可从体外调节刺激的强度而个性化治疗病人，因此，DBS的出现又给立体定向功能神经外科增添了新的活力和选择手段。
帕金森病的现代新时期
　　从二十世纪90年代以来，随着基础研究的发展，人们对帕金森病的病因研究越来越深入，对其发病机制有了更深的认识。同时现代科学技术的发展、计算机技术的发展为外科医生提供更精确的手术数据。CT、MR、DSA、PET等设备为外科医生提供了关于靶点的详细的解剖学信息。同时术中微电极记录技术、微刺激技术、以及可逆性的高频电抑制技术得到充分的发展。在这一时期，微电极引导的苍白球毁损术和丘脑毁损术以逐渐被绝大多数神经外科医生所认识和接受。第四军医大学唐都医院神经外科于1997年率先在国内开展了微电极导向的苍白球及丘脑毁损术（细胞刀）治疗帕金森病取得了良好的疗效，并独创了边界定位技术使靶点的定位更加精确。获得国家科技发明二等奖和军队科技进步一等奖。目前已经成功实施了2000多例手术，有效率达98.3%。同时在这个时期脑深部电刺激（DBS）也在临床上得到世界范围的广泛应用，特别是在1998年以后，该技术引进国内标志着外科治疗PD的现代新时期的到来。第四军医大学唐都医院神经外科于1998年开展脑深部电刺激（DBS）技术治疗帕金森病，临床效果显著尚未发生一例并发症。上述设备与技术的有机结合出现了许多新的有效的技术，使靶点的定位更加精确，如术中图像引导技术、无框架立体定向技术等。他们提供了关于靶点的详细的术前/术中功能信息。目前立体定向外科治疗PD的方法主要仍是脑深部电刺激（deep brain stimulation DBS）和毁损术（苍白球和丘脑）。慢性DBS十分有效，能够改善药物诱导的运动障碍和僵硬，而没有语言和认知功能的恶化。但对苍白球的刺激并不如预料的那么有效。随着植入性刺激器的使用替代毁损术，手术治疗PD或原发性震颤的危险明显降低了，而产生同样良好的临床疗效。

　　同时高频电刺激或/和神经元抑制技术使人们对新靶点的探索成为可能。研究表明丘脑底核（STNs）的高反应性与PD的运动迟缓、僵硬和震颤密切相关。丘脑底核作为PD治疗的理想靶点而引起人们的重视。虽然丘脑底核毁损能引起严重的并发症，但对丘脑底核行高频电刺激却具有较低的死亡率及可逆性，使这种方法从1993年开始广泛应用于PD的治疗。同时脑深部电刺激的发展吸引了神经内科学家的兴趣，主要是由于其可逆性、低并发症和良好的治疗效果，一个新的功能外科时代诞生了。

　　神经组织移植将毫无疑问的成为未来治疗PD的主要的理想的方法。移植神经组织至脑内是一个能在理论上改变人类命运的梦想。虽然前面人们所做的尝试结果并不令人满意，但这却为我们指明了今后发展的方向。动物实验已经证实胎脑黑质移植在猴的帕金森模型中可以存活。神经干细胞移植也在动物实验中获得成功。随着基因工程技术的发展神经组织移植将成为未来的主要治疗方法。依赖于基因工程细胞程序产生多巴胺或胎儿中脑细胞系的基因治疗或许可以成为未来移植供体的来源。

　　目前关于帕金森病的治疗仍应为综合治疗，即药物治疗和手术治疗相结合。手术疗效主要取决于靶点定位的精确性和适应症的选择。随着人们对帕金森病研究的不断深入以及科学技术的进步，必将找出一个更好的治疗PD的方法。
(责任编辑：泉水)

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