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阿尔茨海默病的真正元凶是谁?且看Nature最新揭秘

时间:2018-12-09 14:32来源:网络整理 作者:天空 点击: 108次

        这项研究于2018年11月21日发表于《Nature》期刊上,并引起医学界的广泛关注[1]。

        Jerold Chun来自Sanford Burnham Prebys(SBP)医学院研究所,是神经科学与衰老神经中心教授,Neuroscience Drug Discovery的高级副总裁,他说:“我们用最新方法研究了APP基因,这种基因可产生阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的病理性标志物——淀粉样蛋白斑(amyloid β-protein,Aβ)。我们发现APP基因重组参与了AD的发病过程。” [2]

        随着人口老龄化,人类AD的发病率不断升高。据预计,到2060年美国的患病人数将达到1400万,每年其医疗成本已超过25万亿美元,这给众多家庭带来了沉重的经济负担。然而,AD的病因至今未明,且尚未出现有意义的治疗方式。

        Aβ假说的发现为AD的研究奠定了基础,但Aβ从何而来仍然是未解之谜。那么问题来了:

        AD病人中Aβ产生的具体机制是什么?

        为何400多种AD相关临床试验屡屡以失败告终?

        且让Jerold Chun教授的突破性研究为您解答。

        一

        AD神经元中发现数以千计的APP基因重组

        科学家们首先对AD及正常人脑神经元的基因组进行了比较分析,发现所有AD的神经元中, APP基因都出现大量重组突变,且这些突变不存在于正常神经元!!!APP基因可编码AD病理标志物Aβ,其在AD的形成中起到不可或缺的作用。

        正常人的神经元内也存在少量的基因重组,而AD患者神经元中APP的基因重组突变以数以千计的形式出现,远超于正常神经元。

        APP基因重组内缺乏内含子,由外显子连接、插入、缺失或单核苷酸突变而成。APP重组突变的多样性决定了Aβ的多样性。

        为了检测APP重组编码的Aβ的细胞毒性,科学家们用APP重组基因生成了三组Aβ,发现其中两组毒性Aβ可引起细胞死亡。

        另外科学家们还发现,在这些APP重组突变中,11种单核苷酸的突变与家族性阿尔茨海默病的已知突变相同。

        11中APP基因重组突变与家族性阿尔茨海默病的已知突变相同[1]

        二

        比文字游戏更有趣的APP重组机制

        首先,我们知道,在正常免疫系统里, B细胞通过基因重组使细胞内基因重新洗牌,进而筛选合成针对特定抗原的抗体。科学家们发现,在AD患者的神经元中也存在与B细胞相类似的基因重组过程。APP基因片段通过断裂、重组,重新插入原来的基因组中,此过程可产生数千种甚至更多的毒性Aβ。

        Jerold Chun做了一个有趣的比喻:“如果把DNA看作细胞用来说话的语言,那么神经元中的APP基因就是一个单词,这个单词本身进行了新的排列组合,出现新的未被识别的单词,随后这些新的单词镶嵌入正常的语言密码中,从而产生更复杂多样的基因。”

(责任编辑:泉水)
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