研究揭示了感觉不到疼痛的女性的独特分子机制

伦敦大学学院

伦敦大学洛杉矶分校（UCL）的最新研究揭示了一种罕见基因突变的生物学基础，这种基因突变使携带者几乎没有疼痛感、愈合更快、焦虑和恐惧感更少。

这项发表在《大脑》（Brain）杂志上的研究是该研究小组在2019年发现FAAH-OUT基因以及导致乔-卡梅隆（Jo Cameron）几乎感觉不到疼痛、从不感到焦虑或恐惧的罕见突变的后续研究。新研究描述了FAAH-OUT基因突变如何 "降低 "FAAH基因的表达，以及对其他与伤口愈合和情绪有关的分子通路的连锁反应。希望这些发现能找到新的药物靶点，并为这些领域的研究开辟新的途径。

乔居住在苏格兰，2013年，她的医生发现她在髋部和手部接受重大手术后没有疼痛感，于是首次将她介绍给了伦敦大学洛杉矶分校的疼痛遗传学家。经过六年的寻找，他们发现了一个新基因，并将其命名为 FAAH-OUT，其中包含一种罕见的基因突变。结合 FAAH 中另一种更常见的基因突变，他们发现这种基因突变是造成乔的独特特征的原因。

含有FAAH-OUT的基因组区域以前被认为是没有任何功能的 "垃圾 "DNA，但后来发现它介导了FAAH的表达，而FAAH是内源性大麻素系统的一部分，因参与疼痛、情绪和记忆而闻名。

在这项研究中，加州大学洛杉矶分校的研究小组试图了解FAAH-OUT是如何在分子水平上发挥作用的，这是将这种独特的生物学特性用于药物发现等应用的第一步。

这包括一系列方法，如在细胞系上进行CRISPR-Cas9实验，以模拟突变对其他基因的影响，以及分析基因的表达，以了解哪些基因在涉及疼痛、情绪和愈合的分子通路中处于活跃状态。

研究小组观察到，FAAH-OUT 可调节 FAAH 的表达。当乔-卡梅隆所携带的基因突变导致它的表达量明显下降时，FAAH 酶的活性水平也会明显降低。

该研究的资深作者安德烈-奥科罗科夫博士（UCL Medicine）说："FAAH-OUT基因只是广袤大陆上的一个小角落，这项研究已经开始绘制这块大陆的地图。除了无痛的分子基础，这些探索还发现了影响伤口愈合和情绪的分子通路，它们都受到FAAH-OUT基因突变的影响。作为科学家，我们有责任进行探索，我认为这些发现将对伤口愈合、抑郁症等研究领域产生重要影响。

作者们观察了从患者身上提取的成纤维细胞，以研究 FAAH-OUT-FAAH 轴对其他分子通路的影响。虽然乔-卡梅隆携带的基因突变会降低 FAAH，但他们还发现另有 797 个基因发生了突变，348 个基因发生了突变。这包括与伤口愈合有关的 WNT 通路的改变，以及之前与骨再生有关的 WNT16 基因活性的增加。

另外两个发生变化的关键基因是 BDNF 和 ACKR3，前者与情绪调节有关，后者有助于调节阿片类药物的水平。这些基因变化可能是导致乔-卡梅伦焦虑、恐惧和疼痛程度低的原因。

该研究的资深作者詹姆斯-考克斯教授（加州大学洛杉矶分校医学院）说："最初发现乔-卡梅隆独特表型的基因根源是一个振奋人心的时刻，但目前的这些发现才是事情真正开始变得有趣的地方。通过准确了解分子水平上发生了什么，我们可以开始了解相关的生物学知识，这为药物发现提供了可能性，有朝一日可能会对患者产生深远的积极影响。

(责任编辑：泉水)

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