自从发现海马体的dCA2区域对于社交记忆十分重要以来，越来越多的研究专注于社交记忆是如何在海马体中编码储存的。但是对于CA2和CA1的输入端的研究还比较少，他们是承载了哪些信息，在如何参与社交记忆，目前还知之甚少。

斯坦福大学的Robert C. Malenka今年发表在Nature的一篇题为5-HT modulation of medial septal circuit tunes social memory stability对于该问题以正面回答。

首先作者运用TRAP:Ai14的老鼠注射4-OHT尝试捕获记忆印记细胞，作者发现除了海马以外，在MS和NBD中也发现了许多记忆印记细胞的存在，并发现这两个区域存在向海马的投射。

接下来作者尝试解释MS在社交记忆的角色。作者主要运用的化学遗传的方法，并发现，抑制MS的神经元细胞会破坏小鼠的社交记忆。当MS神经元被激活时，社交记忆可以持续更多的时间（大于2小时）。激活和抑制操作都不会影响小鼠的社交性（Sociability），也不会影响其运动、焦虑和物体识别记忆等其他行为。

接下来作者尝试探究MS神经元在初始社交接触中的社交记忆的形成是否必要，便在TRAP2的小鼠中运用CRE以来的化学抑制，发现抑制这群神经元会破坏社交记忆。以上结果说明，MS神经元对于社交记忆的形成是必要的。

接下来作者探究这簇神经元是否参与社交记忆的recall，运用光遗传技术，作者发现该簇神经元只参与获取阶段，并不参与记忆的recall。

图1 化学调控MS神经元会影响社交记忆

接下来作者尝试探究MS-CA2的投射在社交记忆中的功能作用。作者在MS中注入顺行性病毒AAV-hM4Di-mCh，并在dCA2区域下套管，以达到在CA2中给药的作用。抑制这簇神经元会破坏社交记忆。然而，对MS-vCA1的操作并不影响社交记忆。

因为CNO可能会leak到CA1和CA3等区域，作者为了特异性调控CA2，所以使用了Amigo2-Cre，并运用Flp原件达到此目的。当这簇神经元被抑制时，社交记忆被破坏。上述结果说明，MS-CA2参与社交记忆的功能。

图二 抑制MS-dCA2的投射会破坏社交记忆

MS包括很多种神经元，作者通过原位杂交发现主要存在谷氨酰胺能神经元，GABA能神经元以及乙酰胆碱能神经元。通过注入不同的拮抗剂，作者发现谷氨酰胺能神经元是主要参与社交记忆的神经元。

接下来为了测定谷氨酰胺能神经元是否能够引起dCA2的膜电位变化，作者在Amigo2-Cre的老鼠的MS中注入表达ChR2的病毒，然后运用膜片钳技术记录dCA2的电位变化。作者发现光激活MS的谷氨酰胺能神经元可以唤起dCA2的EPSP。并运用不同的离子通道拮抗剂发现，80%的神经元可以被MS输入激活。以上结果说明，MS-dCA2的谷氨酰胺能神经元起到主要的生理功能。

接下来作者探究这簇神经元的突触强度在社交记忆中的作用，作者发现突触强度会随着MS的激活而上升，并发现暴露于新颖的同种个体也会导致突触强度上升；人工模拟LTD会破坏小鼠的社交记忆。综上所述，MS-dCA2的谷氨酰胺能神经元的突触强度参与社交记忆。

图3 MS投射到CA2的谷氨酰胺能神经元在社交记忆形成阶段起到重要作用

接下来作者探究了这簇神经元的受体。运用不同的拮抗剂，发现主要是5-HT1b受体参与社交记忆。并运用GCaMP6f结合5-HT1b受体的拮抗剂，确定了该受体参与社交记忆的形成，并发现整个过程是一种去抑制的过程。

图4 MS的5-HT1b可以双边调控社交记忆

最后作者探究了5-HT的来源，并确定MR是该簇神经元的上游神经元。当上游的神经元5-HT的释放增加时，社交记忆的持续时间显著提升至2小时以上。

作者还发现，NLGN的单倍体不足个体（展示类似的行为表型，即社交记忆缺陷但是sociability正常）利用5-HT1b的激动剂治疗，可以挽救这个缺陷表型，产生正常的社交行为。

图5 MR释放5-HT到MS来调控社交记忆

总 结

总体来说，作者发现MS的谷氨酰胺能神经元向dCA2的投射对于社交记忆有着十分重要的作用，并揭示通过5-HT对MS的调制双向控制社会记忆的形成。新的社会活动会增强MS-dCA2神经元的突触强度。

这项工作加深了我们对于社会记忆的神经机制的理解，证明5-HT通过影响不同的脑区，促进社会行为并且促进社会记忆。

参考文献Wu, X., Morishita, W., Beier, K.T. et al. 5-HT modulation of a medial septal circuit tunes social memory stability. Nature (2021). 编译作者：大只（brainnews创作团队）校审：Simon（brainnews编辑部）