重度抑郁症是最常见的精神障碍之一，在美国成年人中，抑郁症的终生患病率为21 %。快感缺失是抑郁症的核心症状之一，但是一线药物治疗快感缺乏疗效欠佳，目前对于快感缺失和其他抑郁症主要症状的发展机制仍然知之甚少。

下丘脑弓状核(arcuate nucleus， ARC)中的神经元可被情绪变动激活，并且参与进食和食物奖励，表达刺鼠相关蛋白(agouti-related protein，AgRP)的神经元仅在ARC中发现。

本研究使用慢性不可预见性应激范式，通，过使用膜片钳、化学遗传等方法研究在抑郁背景下AgRP神经元的活性是否以及如何受到慢性应激的影响，以及其活性是否对雄性和雌性小鼠的应激易感性和抑郁相关行为产生影响。

• 慢性不可预见性应激诱导雄性和雌性小鼠的快感缺失和绝望行为

研究人员将采用10天的慢性不可预见性应激范式对雌鼠和雄鼠进行干预，行为学结果显示，与正常组相比，雌性和雄性小鼠模型组的糖水偏好系数降低，强迫游泳的悬浮不动时间升高，雄性小鼠的雌性尿液嗅探的持续时间缩短，而旷场的总路程没有差异。

• 慢性不可预见性应激抑制雄性和雌性小鼠AgRP神经元的活性

为了检测慢性不可预见性应激是否会影响AgRP神经元的活性，对其进行了特异性标记并通过电流钳记录神经元的放电情况。结果显示雌性和雄性小鼠模型组的放电率显著降低，且膜电位处于超极化状态。此外，通过动作电位间期的变异系数反映的AgRP神经元的放电模式，结果显示雄性及雌性小鼠的模型组变异系数均显著升高，且与放电率呈负相关。

• 慢性不可预见性应激增加AgRP神经元的抑制性突触传递

慢性不可预见性应激对AgRP神经元放电的影响可以通过突触输入介导，兴奋性突触传递的减少或抑制性突触传递的增加会减少动作电位的发放。在10天慢性不可预见性应激后通过电压钳记录自发性兴奋性突触后电位（sEPSC）和抑制性突触后电位（sIPSC），结果显示AgRP神经元的sEPSC的频率有下降趋势，sIPSC的振幅增加。此外，对AgRP神经元记录的微小抑制性突触后电位（mIPSC）的结果显示，雄性小鼠模型组的mIPSC的振幅升高。

• 慢性不可预见性应激改变了AgRP神经元的内在放电频率、模式和形状

单个神经元的自发放电模式受突触输入和自身兴奋性的调节。为了探究慢性不可预见性应激是否会调节AgRP神经元的固有特性，分别在仅存在兴奋性和抑制性突触输入的条件下记录动作电位的速率、模式和形状。结果显示，雄性小鼠AgRP神经元的放电频率降低，膜电位超极化，动作电位间期的变异系数增加，动作电位的波形发生改变。

• AgRP神经元的化学遗传抑制增加了对阈下不可预见应激的易感性

研究人员进一步探究了AgRP神经元活性与慢性不可预见性应激之前的因果关系。刺激周期减少至3天作为阈下刺激。为了测试抑制AgRP神经元是否增加小鼠对应激的易感性，采取化学遗传的方法抑制AgRP神经元，在应激后进行行为学测试，结果显示， 雄性雌性小鼠的糖水偏好系数降低，雌性小鼠强迫游泳中的悬浮不动时间时间增加。

• AgRP神经元的化学遗传刺激足以逆转由慢性不可预见性应激诱导的快感缺失和绝望行为

通过化学遗传的方法激活AgRP神经元，探究其对小鼠应激后行为的影响。在病毒表达之前，模型组糖水偏好系数及雌性尿液嗅探实验中的停留时间均降低，在病毒表达后两种指标均显著升高，强迫游泳中的悬浮不定时间降低，旷场总路程没有显著差别。表明AgRP神经元的激活可以回复由慢性不可预见性应激诱导的快感缺失和绝望行为。

以上研究结果证实ARC中的AgRP神经元在调节抑郁相关行为的神经环路中发挥关键作用，增加AGRP神经元活性可能是治疗抑郁症的一个新的有效方法。