摘要

免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗的方式，但许多肿瘤因其与健康组织的相似性而逃避免疫系统的攻击。加州大学旧金山分校的研究人员发现，某些癌症（如致命的脑癌）会产生独特的、混乱的蛋白质，使其在免疫系统中脱颖而出。这些新发现的癌症特异性蛋白质（抗原）可能加速开发针对难治肿瘤的有效免疫疗法。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助，并于2025年2月19日发表在《自然》杂志上。

研究背景

免疫疗法的精准治疗依赖于两种方式：一种是抑制导致癌症的突变蛋白，另一种是利用免疫细胞追踪癌症相关抗原。然而，许多肿瘤缺乏此类突变蛋白或抗原，即使存在，这些靶点也可能无法覆盖整个肿瘤。

加州大学旧金山分校的Hideho Okada教授表示：“许多脑胶质瘤疗法失败的原因之一是它们只针对肿瘤的一部分，而其余部分则逃脱了治疗。这些新抗原帮助我们克服了脑肿瘤异质性的主要障碍。”

研究方法

为了寻找新的癌症治疗靶点，研究人员Darwin Kwok博士专注于RNA剪接。RNA剪接有时会基于单个基因产生多种蛋白质版本。Kwok通过分析美国国家癌症研究所的癌症基因组图谱中的数千个肿瘤RNA测序数据，锁定了在多个肿瘤样本和患者中一致存在的独特剪接RNA。

研究团队还与加州大学旧金山分校脑肿瘤中心合作，分析了51名患者的脑胶质瘤样本。他们从每个肿瘤中获取多达10个活检样本，并追踪每个样本的来源位置，以寻找异常的RNA剪接产物。

研究发现

通过广泛分析，研究团队发现了近1000种癌症特异性RNA剪接产物，这些产物在多种肿瘤、癌症类型和患者中普遍存在，且从未在健康组织中发现。这些RNA剪接产物可能产生新的抗原，为免疫疗法提供潜在靶点。

研究人员进一步筛选出32个具有潜力的抗原候选者，并选择了其中4个进行更严格的测试。这些抗原的形状与已知能引发免疫攻击的其他抗原相似。

实验验证

研究人员首先编程细胞以展示这4种抗原，然后利用健康供体血液中的免疫细胞对这些抗原进行反应测试。实验发现，这些天然免疫细胞上的受体能够可靠地检测到癌症抗原，这是将其开发为潜在疗法的关键一步。

研究团队成功在两名不同供体的血液中发现了与其中两种抗原互补的免疫受体。随后，实验室中的T细胞被编程以表达这些免疫受体，并在培养皿中对脑胶质瘤细胞发起攻击。结果显示，这些经过特殊训练的免疫细胞能够迅速消灭癌细胞。

未来展望

研究人员目前正在癌症动物模型中测试这种方法，并希望在未来将其快速应用于患者。此外，还有许多其他抗原值得进一步研究，包括本研究中未进入最终筛选的28种抗原，以及更多潜在的靶点。

Okada教授表示：“这一进展是加州大学旧金山分校多学科合作的典范，从计算建模到实验室验证，再到脑外科新技术的应用。这正是我们克服最顽固癌症病例并为患者带来希望所需要的。”

相关主题

• 健康与医学：脑肿瘤、皮肤癌、肺癌

• 心智与大脑：亨廷顿病、痴呆、脑机接口

• 神经科学

参考文献

Darwin W. Kwok et al. Tumour-wide RNA splicing aberrations generate actionable public neoantigens. Nature, 2025; DOI: 10.1038/s41586-024-08552-0